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化学者のつぶやき

ビシナルジハライドテルペノイドの高効率全合成

海洋天然物ビシナルジハライドテルペノイドの高効率全合成が達成された。その鍵は、いかなる構造異性体も生成することなく1種類のみを選択的に合成するジハロゲン化反応の開発であった。

 

研究背景

海洋から得られた生物活性分子にはハロゲン原子を有するものが多く発見されています(図1)。海水の構成成分である”塩(えん)”がクロロペルオキシダーゼによって酸化され、求電子剤として働くからです。求核剤は芳香環、オレフィンなど多岐に渡り、オレフィン(主にテルペノイド)がジハロゲン化された生物活性分子はおよそ240個知られています。その中でも、約7割の化合物が、塩素原子と臭素原子をビシナルに有する化合物です(図1右)。

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図1. 2014年に発見された含ハロゲン海洋天然物の一例(全114個から)[1]

最近、米国Stanford大学のBurnsらは以前彼らが開発した化学選択的、位置選択的、かつエナンチオ選択的なブロモクロロ化反応を駆使することで、これら海洋天然物ビシナルジハライドテルペノイドの高効率な不斉合成に成功したため紹介します。

“Highly Selective Synthesis of Halomon, Plocamenone, and Isoplocamenone”

Bucher, C.; Deans, R. M.; Burns, N. Z.;J Am Chem Soc 2015, 137, 12784. DOI: 10.1021/jacs.5b08398

 

化学選択的、位置選択的かつエナンチオ選択的なブロモクロロ化

化学合成で、テルペンをブロモクロロ化する反応を考えてみましょう。例えば、モノテルペノイドであるゲラニオールを臭素カチオンと塩素アニオンでブロモクロロ化する。その場合、二つのオレフィンの化学選択性、二つのハロゲン原子の位置選択性、さらにエナンチオマーを考慮すると、8種類の異性体が生成する可能性があります(図2)。

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図2. ゲラニオールのブロモクロロ化反応

 

一方で、Burnsらは最近、アリルアルコールのオレフィンを化学選択的、位置選択的、かつエナンチオ選択的にブロモクロロ化する方法を報告しています(図3A)[2]。化学選択性はアリルアルコールのチタン錯体への配位により、ジハロゲンの付加反応の位置選択性およびエナンチオ選択性は、不斉配位子によって制御されています(図3B)。エナンチオ選択的なブロモクロロ化反応は初めてであることに加え、位置選択性が中間体のカルボカチオン安定性に依存しないことも特筆すべき点です(図3C)。

 

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図3. (A) 化学選択的、位置選択的かつエナンチオ選択的 ブロモクロロ化 (B) 想定触媒サイクル (C)アリルアルコールのブロモクロロ化例

 

全合成への応用

本論文で著者らは、この新規ブロモクロロ化反応を用いて海洋天然物halomonの高効率不斉全合成を達成しあました(図 4)。これまでに2つのラセミ体のhalomon合成法が報告されていますが[3]、ジハロゲン化反応により多数のジアステレオマーや位置異性体が生成します。そのため、純粋な(+)-halomonを得るにはHPLCにより異性体を分離する必要があり、結果的に低収率となります。それに対して著者らは、開発したジハロゲン化反応により(+)-halomonのみを400mg以上合成することに成功しています。

 

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図4. Halomon合成法 (A) Mioskowskyら (B) Hiramaら (C) 本論文

 

さらに著者らは、同様の手法を用いることで海洋天然物plocamenoneおよびisoplocamenoneの全合成にも初めて成功しました。

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まとめ

開発した反応を実践的な天然物合成へと応用を行うことで、この反応の一般性の高さを示しました。海洋天然物ビシナルジハライドテルペノイドはユニークな生物活性分子群であり、この「選択的」合成法をつかった大量供給により、生物学的研究の加速が期待できます。

 

参考文献

  1. Gribble, G. W. Environ. Chem. 2015, 12, 396−405. DOI: 10.1071/EN15002
  2.  Hu, D. X.; Seidl, F. J.; Bucher, C.; Burns, N. Z. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 3795−3798. DOI: 10.1021/jacs.5b01384
  3. (a) Schlama, T.; Baati, R.; Gouverneur, V.; Valleix, A.; Falck, J. R.; Mioskowski, C. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 2085−2087. DOI: 10.1002/(SICI)1521-3773(19980817)37:15<2085::AID-ANIE2085>3.0.CO;2-J (b) Sotokawa, T.; Noda, T.; Pi, S.; Hirama, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 3430−3432. DOI: 10.1002/1521-3773(20001002)39:19<3430::AID-ANIE3430>3.0.CO;2-3
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コメント

    • rutumi
    • 2016年 4月 15日

    エナンチオ選択性はわかるけど位置選択性はどう制御されてるんだろう…

    • rutumi
    • 2016年 4月 15日

    図3Cまちがってません?

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