２００４年ノーベル化学賞

　スウェーデン王立科学アカデミーは6日、2004年のノーベル化学賞をイスラエル工科大学のアーロン・チェハノバ教授（57）、同アブラム・ヘルシュコ教授（67）、カリフォルニア大学アーバイン校のアーウィン・ローズ博士（78）に授与すると発表した。（写真１　出展：　nobelprize.org）　細胞内で特殊な酵素の働きにより、不要なたんぱく質が分解される仕組みを解明した。

写真１　2004年ノーベル化学賞授賞者

　授賞理由は「ユビキチンの仲介でたんぱく質が分解される仕組みの発見」。ユビキチンは鎖状につながって特定のたんぱく質にくっつき、それが不要であることを示す目印となる。この目印によってシュレッダーの働きをする「プロテアソーム」の扉が開き、たんぱく質が切り刻まれる。（引用：　日本経済新聞）

　それまでたんぱく質の生成や働きだけに注目していた科学界に、たんぱく質の『死』という視点を示した研究です。そこで、今回はこのノーベル化学賞の研究内容と、その概念を利用した新薬の開発について簡単に説明しよう。

▼ ユビキチンとは

　

　ユビキチンは76アミノ酸からなり、酵母からヒトにいたるまで真核細胞に普遍的に存在する小さなタンパク質のことです。（図１）名前の由来は、ラテン語の“ubique＝あらゆるところで”という形容詞を基にした英語ユビキタス(ubiquitous)からきていて、「至る所に存在｛そんざい｝する」という意味があります。今回のノーベル化学賞を受賞した、チェハノバとヘルシュコ教授らがこれがATP依存的タンパク質分解を促進することを見出し、名付けました。

　ユビキチンは標的タンパク質（合成ミスを起こしたり、寿命を迎えたタンパク質など）に複数個付加することにより「このタンパク質を壊してくれ！！」という分解シグナルとして働きます。つまり、不要なたんぱく質を分解してくれというサインなわけです。

図１　ユビキチン

　

▼ ユビキチン-プロテアソームシステム（UPSシステム）

　ユビキチンは分解シグナルなので、分解には他の物質が不可欠です。つまりユビキチンが結合した不要たんぱく質を分解する酵素が必要で、それをプロテアソームといいます。（プロテアソームは現在東京都臨床医学総合研究所の田中啓二副所長が1988年に精製に成功し、名付けました。）プロテアソームはシュレッダーの働きをしタンパク質を分解します。ユビキチンの活性化から結合、プロテアソームのタンパク質の分解までをユビキチン-プロテアソームシステム(UPSシステム)といいます。これを簡単に解説してみよう（図２、図３）。

図２　ユビキチン-プロテアソームシステム　Pert 1

　第一段階　ユビキチンの活性化

　ユビキチンははじめに、ATPのエネルギーを利用してユビキチン活性化酵素　E1（Ub activating enzyme, ）のCys残基にチオエステル結合します。（これによりATPはAMPとピロリン酸(PPi)に加水分解される。）次に、E1と結合したユビキチン（E1-Ub）はユビキチン結合酵素　E2 （conjugating enzyme）のシステイン残基に渡されて再びチオエステル結合し、ここでE2-Ubが生成します。この段階でユビキチンの活性化がされます。

　第二段階　標的タンパク質との結合

　活性化されたユビキチンは、続いて数種のタンパク質からなるヘテロ複合体であるユビキチンリガーゼE3（ubiquitin ligase）と複合体を形成します。その際、E3は標的タンパク質とも識別、結合しているため、E3上での標的タンパク質のユビキチンへの受け渡しが行われます。すなわち、ユビキチンはここで標的タンパク質のLys残基とイソペプチド結合するわけです。これをユビキチン反応といいます。

　第三段階　ポリユビキチン化された標的タンパク質の形成

第二段階までが繰り返されユビキチン反応が次々と起こることによって、ユビキチン分子が鎖状に結合し、ポリユビキチン鎖が形成される。すなわち、ポリユビキチン化された標的タンパク質が生成するわけです。

　第四段階プロテアソームによるタンパク質の分解（図２）

図２　ユビキチン-プロテアソームシステム　Pert 2

　20sプロテアソーム（28個のサブユニットからなる複合体）は両端にユビキチン認識サブユニットと結合し26Sプロテアソームを形成しています。ここに第三段階で形成したポリユビキチン化された標的タンパク質が運搬され、ATP依存的にタンパク質の分解が起こるわけです。（ATPはAMPとピロリン酸(PPi)に加水分解される。）この際、ポリユビキチン鎖を標的タンパク質からはずします。タンパク質からはずされたポリユビキチン鎖は再び第一段階に戻り活性化されます。

　ここまでが、ユビキチン-プロテアソームシステムの説明です、それではこのシステムが異常をきたしたらどうなるでしょうか？

　人間の体内では毎日タンパク質が作られていますが、新生蛋白質の３０％が不良品だそうです。それらの不良品が体内にとどまっていると何らかの疾患を引き起こす可能性があります。そのためここで説明した、ユビキチン-プロテアソームシステムはとても重要です。現在異常タンパク質の蓄積はアルツハイマー病，パーキンソン病、プリオン病などをはじめとする様々な神経変性疾患の共通の発症機構として提唱されています。

▼ ユビキチン-プロテアソームシステム阻害物質

最近、このようなユビキチン-プロテアソームシステムを利用して、癌細胞内のプロテアソームの働きを阻害することにより異常タンパク質を蓄積させ、癌細胞を死滅させるような抗がん剤の開発がされています。その結果、2003年にアメリカにおいてはプロテアソーム阻害剤　Bortezomibボルテゾミブ (商品名Velcade, 図３)が認可されました。いまだに日本では認可されているものはありませんが、世界中で多くの研究がされています。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　図　3

　現在研究されている ユビキチン-プロテアソームシステム阻害物質には阻害する段階によって以下のようなものがあります。

　1, プロテアソーム阻害物質

　例.　Lactacystin (ラクタシスチン), Epoxomicin、MG 132、PS-341 (Bortezomib)、TMC-95A、Tyropeptin A、Salinosporamide A、　Belactosin A、　Agosterol C　等