ボルテゾミブ(bortezomib)は、医薬品としてはじめて認められた有機ホウ素化合物。細胞内のタンパク質管理を行うプロテアソームを狙った分子標的薬であり、多発性骨髄腫などがん治療で使われています。

詳細

細胞はタンパク質を新たに作るだけでなく分解もします。細胞が飢餓状態にあり、アミノ酸が不足したときに、リソソームと呼ばれる膜区画で、ほとんど区別なく行われる細胞内消化が、そのひとつです。これとはまったく独立に、細胞の特定のタンパク質だけを分解する別の仕組みもあります。主役としてはたらく分子がプロテアソーム(proteasome)です。プロテアソームは複数のサブユニットが組み合わさった巨大なタンパク質分解酵素であり、ユビキチン(ubiquitin)で目印がつけられたタンパク質だけを認識して分解します。細胞分裂をはじめ、細胞のシグナル伝達に関わるタンパク質の少なくない数が、このユビキチンとプロテアソームを使った仕組みによって管理されています。リソソームでのタンパク質分解が栄養飢餓という消極的理由で行われるのに対し、ユビキチンを目印にしたプロテアソームによるタンパク質分解では細胞内シグナル伝達の遂行という積極的理由で行われる点が、一般的な相違です。

ボルテゾミブの親にあたるシード化合物は、プロテアソームの阻害活性を持つということで探し出された化合物であり、アルデヒド基(-CHO)を持っていました。このアルデヒド基をトリフルオロメチルケトン基(-COCF₃)に変えるなど構造展開を進めるうちに、ボロニル基(-B(OH)₂)への置換が有効であると判明しました。半数阻害濃度で比較すると、ボロニル基に変えたボルテゾミブは、従来の1000倍以上の効き目があったのです[1]。

ボルテゾミブは少量でもよく効く

やがて、ボルテゾミブは臨床試験を経て、抗がん剤として認められることになります。プロテアソームにボルテゾミブが作用した状態で結晶にし、その立体構造を調べてみると、ボルテゾミブのボロニル基が、プロテアソームのスレオニン残基のヒドロキシ基と共有結合していました[2]。アルデヒド基やトリフルオロメチルケトン基ではこのようなことは起きえません。

ボルテゾミブの強力な薬理活性はボロニル基に由来

分子モデル

参考文献

1.  “Potent and selective inhibitors of the proteasome: Dipeptidyl boronic acids.” Adams J et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998 DOI: 10.1016/S0960-894X(98)00029-8
2. “Crystal structure of the boronic acid-based proteasome inhibitor bortezomib in complex with the yeast 20S proteasome.” Groll M et al. Structure 2006 DOI: 10.1016/j.str.2005.11.019