[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

人工DNAから医薬をつくる!

[スポンサーリンク]

 

(画像は文献[3]より引用)

人工DNA塩基対の開発研究は、まさに無限の可能性をもつことを前回の記事で簡単に紹介しました。

2013年になってその優れたデモンストレーションが、理研の平尾一郎グループによって報告されました。天然型を凌駕する性能を持つ核酸医薬(人工DNAアプタマー)の開発に成功したのです[1]。今回の記事ではこの成果を紹介したいと思います。

カギは高精度複製にあり

平尾らはPCR法で超高精度増幅可能な世界初の疎水性塩基対・Px-Dsペアを開発しています[2]。これはPCRサイクル1回あたり99.9%以上という、驚異的な複製精度を誇るものです。

しかしながらこの構造に至る道のりは単純ではありませんでした。人工塩基対の開発を始めたのが1997年。立体障害のある官能基を導入したり、水素結合部位をなくしたり、形状フィッティングを工夫したり・・・地道に改良を続け、なんと10年以上もの年月をかけて行き着いています。

artificialBP_3.gif

構造最適化の概略。[2]をもとに作成

Ds塩基を核酸アプタマーに組み入れる

DNAアプタマー核酸医薬の一種。あるタンパク質に特異的に結合する核酸断片を薬として使おうとするものです。ざっくり言うなら抗体医薬の抗体を核酸に置き換えたものといえるでしょうか。作成に免疫応答を利用する抗体医薬と比べ、一旦配列がわかれば大量・安定・低コスト・短期(2週間から1カ月程度)に合成可能という利点を有しています。

一方で核酸の塩基は4種類しかないため、タンパク質である抗体に比べて取り得る化学構造の多様性に限界がある(=応用範囲が狭く生体分解に弱い)という致命的欠点も知られています。

この欠点を人工塩基の導入で解決してやろう、とするのが今回のお仕事です。

平尾らは、Ds塩基を1~3箇所に組み込んだ人工DNAライブラリ(~40 BPs、約1.8×1014種)を用意し、SELEX法と呼ばれる進化工学的探索法によって疾病関連タンパクに強く結合するDNA鎖を見い出しました。

artificialBP_5.png

(論文[1]より引用)

7回のSELEXサイクルを行った結果、加齢黄斑変性と関わる因子VEGF-165ときわめて強く結合する人工DNAが見いだされてきました(Kd=0.65 pM)。これはすでに日本で承認されている天然型核酸医薬マクジェン(ペガプタニブ)よりも、100倍以上強い結合能です。また最適構造のアプタマ―にはDs基が3つ含まれており、それらをアデニンに置き換えると結合能が大幅に低下することも明らかとなりました。人工塩基Dsならではの機能向上が実証されたのです。

 

展望

核酸アプタマーの医薬応用が思いの外進まない現状に対し、「疎水性の人工塩基を導入する」というアプローチを提示できたことは大きな一歩です。また学術観点からも、人工塩基対を導入することで天然DNAの機能を凌駕しうること、新しいタイプの医薬にもなり得る可能性を実証できたわけですから、大変華やかな成果といえるでしょう。

ただその裏には数多くの塩基分子を合成して試すという、長年にわたる地道な試行錯誤があったことも忘れてはなりません。高精度に機能する人工塩基対を見いだすだけでも、実に小分子医薬探索とほぼ同じ年月を要しているわけですから、探索効率面ではまだまだ課題がありそうです。

しかしPx-Dsペアの報告からさほど間をおかずに報告されていることからしても、良い人工塩基対が見つかってしまえば後続研究は加速度的に進むということなのかも知れません。

今後続々と魅力あるアウトプットが出てくる期待は大いに持ってよさそうです。

 

日本式研究システムならではの成果?

直接の研究内容とは外れますが、以下の平尾TLのコメントからは研究制度と成果の間の、興味深い関係が見いだせると思えました。

 「米国の研究所のライバルに聞くと、主力となるポスドク(博士研究員)が、2~3年で入れ替わることがネックだそうです。人工塩基の研究には有機合成や分子生物学に関する豊富な知識と経験が求められます。それを短期間に身に付けるのは難しいのです。私の研究室には、有機合成や分子生物学の専門家が集まり、腰を据えて基礎研究に取り組んできました。そこが私たちの強みです」([3]より引用)

米国は優秀な人でも場所をどんどん変えていく雰囲気がごく普通です。ポスドクもいち早く成果を上げて次の就職先をゲットすることが念頭にあるため、5年以上かかるビッグテーマを選んでやることは事実上なく、短期でスパっと結果が得られるテーマを選ぶのがスマートとされています。こういった風土は劇的な変化に強いものの、厚く盤石なケミストリーと濃密なノウハウをじっくり築く目的には向かないようにも思われます。

つまり上記の研究に於いては、ひとところでじっくり技術を育てる日本式研究システムに地の利があったと見ることが出来そうです。入れ替わりを激しくすることが必ずしも良い結果を生まない研究領域もある、研究システムや環境にも多様性が必要ということですね。

本報告を契機として、他研究者の参入が加速すれば開発効率は上がっていくかも知れません。ただ日本国外の研究制度も絡む話として捉えるならば、これはこれでなかなか難しいことなのかも・・・と、いろいろ考えることは尽きませんね。

 

関連文献

[1] “Generation of high-affinity DNA aptamers using an expanded genetic alphabet” Hirao, I. et al. Nat. Biotech. 2013, 35, 453. doi:10.1038/nbt.2556

[2] 「人工塩基対の分子設計」, 平尾一郎、TCIメール [PDF]

[3] 「人工DNAで薬を作る」理研ニュース2013年8月号 [PDF]

 

関連書籍

 

関連動画


関連リンク

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. 「もはや有機ではない有機材料化学:フルオロカーボンに可溶な材料の…
  2. 第二回ケムステVシンポ「光化学へようこそ!」開催報告
  3. 有機合成化学協会誌2018年5月号:天然物化学特集号
  4. 自由の世界へようこそ
  5. 光触媒により脱炭酸反応における反応中間体の精密制御に成功!
  6. 有機化学者の仕事:製薬会社
  7. 渡辺化学工業ってどんな会社?
  8. 投票!2015年ノーベル化学賞は誰の手に??

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. ご注文は海外大学院ですか?〜準備編〜
  2. ザック・ボール Zachary T. Ball
  3. 錬金術博物館
  4. 芳香族トリフラートからアリールラジカルを生成する
  5. アウグスト・ホルストマン  熱力学と化学熱力学の架け橋
  6. 香月 勗 Tsutomu Katsuki
  7. ドラッグデザインにおいてのメトキシ基
  8. スティーブ・ケント Stephen B. H. Kent
  9. ブラックマネーに御用心
  10. 日本学術振興会賞受賞者一覧

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2014年2月
 12
3456789
10111213141516
17181920212223
2425262728  

注目情報

最新記事

カルベン転移反応 ~フラスコ内での反応を生体内へ~

有機化学を履修したことのある方は、ほとんど全員と言っても過言でもないほどカルベンについて教科書で習っ…

ナノ学会 第22回大会 付設展示会ケムステキャンペーン

ナノ学会の第22回大会が東北大学青葉山新キャンパスにて開催されます。協賛団体であるACS(ア…

【酵素模倣】酸素ガスを用いた MOF 内での高スピン鉄(IV)オキソの発生

Long らは酸素分子を酸化剤に用いて酵素を模倣した反応活性種を金属-有機構造体中に発生させ、C-H…

【書評】奇跡の薬 16 の物語 ペニシリンからリアップ、バイアグラ、新型コロナワクチンまで

ペニシリンはたまたま混入したアオカビから発見された──だけではない.薬の…

MEDCHEM NEWS 33-2 号「2022年度医薬化学部会賞」

日本薬学会 医薬化学部会の部会誌 MEDCHEM NEWS より、新たにオープン…

マテリアルズ・インフォマティクスにおける分子生成の基礎と応用

開催日:2024/05/22 申込みはこちら■開催概要「分子生成」という技術は様々な問題…

AlphaFold3の登場!!再びブレイクスルーとなりうるのか~実際にβ版を使用してみた~

2021年にタンパク質の立体構造予測ツールであるAlphaFold2 (AF2) が登場し、様々な分…

【5月開催】 【第二期 マツモトファインケミカル技術セミナー開催】 有機金属化合物 オルガチックスによる「密着性向上効果の発現(プライマー)」

■セミナー概要当社ではチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ケイ素等の有機金属化合物を“オルガチッ…

マテリアルズ・インフォマティクスにおける回帰手法の基礎

開催日:2024/05/15 申込みはこちら■開催概要マテリアルズ・インフォマティクスを…

分子は基板表面で「寝返り」をうつ!「一時停止」蒸着法で自発分極の制御自在

第613回のスポットライトリサーチは、千葉大学 石井久夫研究室の大原 正裕(おおはら まさひろ)さん…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP