[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

人工DNAから医薬をつくる!

 

(画像は文献[3]より引用)

人工DNA塩基対の開発研究は、まさに無限の可能性をもつことを前回の記事で簡単に紹介しました。

2013年になってその優れたデモンストレーションが、理研の平尾一郎グループによって報告されました。天然型を凌駕する性能を持つ核酸医薬(人工DNAアプタマー)の開発に成功したのです[1]。今回の記事ではこの成果を紹介したいと思います。

カギは高精度複製にあり

平尾らはPCR法で超高精度増幅可能な世界初の疎水性塩基対・Px-Dsペアを開発しています[2]。これはPCRサイクル1回あたり99.9%以上という、驚異的な複製精度を誇るものです。

しかしながらこの構造に至る道のりは単純ではありませんでした。人工塩基対の開発を始めたのが1997年。立体障害のある官能基を導入したり、水素結合部位をなくしたり、形状フィッティングを工夫したり・・・地道に改良を続け、なんと10年以上もの年月をかけて行き着いています。

artificialBP_3.gif

構造最適化の概略。[2]をもとに作成

Ds塩基を核酸アプタマーに組み入れる

DNAアプタマー核酸医薬の一種。あるタンパク質に特異的に結合する核酸断片を薬として使おうとするものです。ざっくり言うなら抗体医薬の抗体を核酸に置き換えたものといえるでしょうか。作成に免疫応答を利用する抗体医薬と比べ、一旦配列がわかれば大量・安定・低コスト・短期(2週間から1カ月程度)に合成可能という利点を有しています。

一方で核酸の塩基は4種類しかないため、タンパク質である抗体に比べて取り得る化学構造の多様性に限界がある(=応用範囲が狭く生体分解に弱い)という致命的欠点も知られています。

この欠点を人工塩基の導入で解決してやろう、とするのが今回のお仕事です。

平尾らは、Ds塩基を1~3箇所に組み込んだ人工DNAライブラリ(~40 BPs、約1.8×1014種)を用意し、SELEX法と呼ばれる進化工学的探索法によって疾病関連タンパクに強く結合するDNA鎖を見い出しました。

artificialBP_5.png

(論文[1]より引用)

7回のSELEXサイクルを行った結果、加齢黄斑変性と関わる因子VEGF-165ときわめて強く結合する人工DNAが見いだされてきました(Kd=0.65 pM)。これはすでに日本で承認されている天然型核酸医薬マクジェン(ペガプタニブ)よりも、100倍以上強い結合能です。また最適構造のアプタマ―にはDs基が3つ含まれており、それらをアデニンに置き換えると結合能が大幅に低下することも明らかとなりました。人工塩基Dsならではの機能向上が実証されたのです。

 

展望

核酸アプタマーの医薬応用が思いの外進まない現状に対し、「疎水性の人工塩基を導入する」というアプローチを提示できたことは大きな一歩です。また学術観点からも、人工塩基対を導入することで天然DNAの機能を凌駕しうること、新しいタイプの医薬にもなり得る可能性を実証できたわけですから、大変華やかな成果といえるでしょう。

ただその裏には数多くの塩基分子を合成して試すという、長年にわたる地道な試行錯誤があったことも忘れてはなりません。高精度に機能する人工塩基対を見いだすだけでも、実に小分子医薬探索とほぼ同じ年月を要しているわけですから、探索効率面ではまだまだ課題がありそうです。

しかしPx-Dsペアの報告からさほど間をおかずに報告されていることからしても、良い人工塩基対が見つかってしまえば後続研究は加速度的に進むということなのかも知れません。

今後続々と魅力あるアウトプットが出てくる期待は大いに持ってよさそうです。

 

日本式研究システムならではの成果?

直接の研究内容とは外れますが、以下の平尾TLのコメントからは研究制度と成果の間の、興味深い関係が見いだせると思えました。

 「米国の研究所のライバルに聞くと、主力となるポスドク(博士研究員)が、2~3年で入れ替わることがネックだそうです。人工塩基の研究には有機合成や分子生物学に関する豊富な知識と経験が求められます。それを短期間に身に付けるのは難しいのです。私の研究室には、有機合成や分子生物学の専門家が集まり、腰を据えて基礎研究に取り組んできました。そこが私たちの強みです」([3]より引用)

米国は優秀な人でも場所をどんどん変えていく雰囲気がごく普通です。ポスドクもいち早く成果を上げて次の就職先をゲットすることが念頭にあるため、5年以上かかるビッグテーマを選んでやることは事実上なく、短期でスパっと結果が得られるテーマを選ぶのがスマートとされています。こういった風土は劇的な変化に強いものの、厚く盤石なケミストリーと濃密なノウハウをじっくり築く目的には向かないようにも思われます。

つまり上記の研究に於いては、ひとところでじっくり技術を育てる日本式研究システムに地の利があったと見ることが出来そうです。入れ替わりを激しくすることが必ずしも良い結果を生まない研究領域もある、研究システムや環境にも多様性が必要ということですね。

本報告を契機として、他研究者の参入が加速すれば開発効率は上がっていくかも知れません。ただ日本国外の研究制度も絡む話として捉えるならば、これはこれでなかなか難しいことなのかも・・・と、いろいろ考えることは尽きませんね。

 

関連文献

[1] “Generation of high-affinity DNA aptamers using an expanded genetic alphabet” Hirao, I. et al. Nat. Biotech. 2013, 35, 453. doi:10.1038/nbt.2556

[2] 「人工塩基対の分子設計」, 平尾一郎、TCIメール [PDF]

[3] 「人工DNAで薬を作る」理研ニュース2013年8月号 [PDF]

 

関連書籍

 

関連動画


関連リンク

The following two tabs change content below.
cosine

cosine

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。 関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。 素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. 化学系研究室ホームページ作成ガイド
  2. 官能基「プロパルギル基」導入の道
  3. CYP総合データベース: SuperCYP
  4. レビュー多すぎじゃね??
  5. アメリカの大学院で受ける授業
  6. リガンド結合部位近傍のリジン側鎖をアジド基に置換する
  7. ケムステイブニングミキサー2017へ参加しよう!
  8. 研究者のためのCG作成術①(イントロダクション)

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. DNAに電流通るーミクロの電子デバイスに道
  2. 光線力学療法 Photo Dynamic Therapy (PDT)
  3. DNAに人工塩基対を組み入れる
  4. TEMPOよりも高活性なアルコール酸化触媒
  5. これならわかる マススペクトロメトリー
  6. マイヤース 不斉アルキル化 Myers Asymmetric Alkylation
  7. サイエンスイングリッシュキャンプin東京工科大学
  8. ルテニウム触媒によるC-C結合活性化を介した水素移動付加環化型カップリング
  9. 遠藤守信 Morinobu Endo
  10. 既存の農薬で乾燥耐性のある植物を育てる

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

化学構造式描画のスタンダードを学ぼう!【応用編】

前回の【基本編】に引き続き、化学構造式描画の標準ガイドラインをご紹介します。“Graphical…

アジドの3つの窒素原子をすべて入れる

ホスフィン触媒を用い、アジド化合物とα,β-エノンからβ-アミノα-ジアゾカルボニル化合物を合成した…

工程フローからみた「どんな会社が?」~タイヤ編 その1

Tshozoです。今回の主役はゴムで出来ている車両用タイヤ。通勤時に道路で毎日目にするわりに…

感染制御ー薬剤耐性(AMR)ーChemical Times特集より

関東化学が発行する化学情報誌「ケミカルタイムズ」。年4回発行のこの無料雑誌の紹介をしています。…

有機合成化学協会誌2019年1月号:大環状芳香族分子・多環性芳香族ポリケチド天然物・りん光性デンドリマー・キャビタンド・金属カルベノイド・水素化ジイソブチルアルミニウム

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2019年1月号がオンライン公開されました。今…

リチウムイオンバッテリーの容量を最大70%まで向上させる技術が開発されている

スマートフォンや電気自動車の普及によって、エネルギー密度が高く充電効率も良いリチウムイオンバッテリー…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP