[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

炭素をつなげる王道反応:アルドール反応 (2)

[スポンサーリンク]

「有機化学反応の王道」とも呼ばれるアルドール反応。その特徴、マイルストーン的研究、最近の動向について解説していくシリーズ記事である。

第1回は、アルドール反応とは何か、また、古典的条件に付随する諸問題の解決が実用性を高めるために必要不可欠であるという話をした。

第2回は、その課題解決を目指して確立された初期的な信頼性の高い手法、金属エノラートを用いる方法論を概観してみたい。

金属エノラートを用いるアルドール反応

古典的条件は乱暴に言うと、ドナー・アクセプターとなるカルボニル化合物と活性化剤(酸もしくは塩基)を一緒くたに混ぜて行う反応である。この条件では、本来アクセプターとして働くべき化合物がドナーとして働いたり、同じもの同士がくっつくホモカップリングが起きてしまったりなど、いろいろと不都合なことが多く起きてしまう(図1)。欲しいものだけをとってくるには、反応条件に工夫が必要となる。

図1:アルドール反応は制御が難しい

図1:アルドール反応は制御が難しい

この問題をまず解決したのが、強塩基によってドナー化合物の完全な脱プロトン化を行って、金属エノラートを前調製しておき、そこにアクセプター化合物を反応させる手法である(図2)。

aldoltopic_4

図2:金属エノラートを用いるアルドール反応

古典的条件に比べ、以下の3点で改善されている。大変信頼性の高い方法であるため、現在でもよく用いられている。

① 低温で進行する (速度論支配の生成物も得られる)
② 交差反応が優先する
③ 立体選択性の予測が可能

特に③の特徴は、アルドール反応の有用性を飛躍的に高める大きな価値となった。少し詳しく見てみよう。

図2に示すように、この方法ではsyn体/antiといった2種類の立体異性体が考えられる。何とかしてこれを作り分けたいところだ。

研究の結果、エノラートの幾何異性を制御すれば可能、ということが分かった。例えばリチウムエノラートの場合、Z-エノラートからはsyn体、E-エノラートからはanti体が得られる。

これを統一的に理解するためのモデルがある。1957年にZimmermanとTraxlerが提唱した、六員環遷移状態モデルだ。置換基どうしの立体反発が最も小さくなるよう、金属を介した「いす型六員環配座」の遷移状態を考えれば、立体化学が上手く説明でき、予測にも役立つ (図3)。

図3:Zimmerman-Traxler 6員環遷移状態モデル

図3:Zimmerman-Traxler 6員環遷移状態モデル

よく用いられる金属エノラートとその特徴

現代でもよく用いられる金属エノラートと、その特徴を列挙しておこう。

● リチウムエノラート

THF等の非プロトン性溶媒中において、LDAやLHMDSなどのかさ高い塩基を用いて発生させる。かさ高い塩基を用いる理由は、カルボニル基への求核付加を抑えるためである。

リチウムエノラートの幾何異性は、カルボニル化合物の構造・塩基・溶媒等に影響される。

とりわけエステルをLDAで処理する場合は、HMPAの添加が脱プロトン化の選択性を逆転させる。すなわち、通常はE-エノラートが生じるが、HMPAを添加した場合にはZ-エノラートが生じてくる。(図4)

図4:リチウムエノラート生成における選択性

図4:リチウムエノラート生成における選択性

これは以下のように説明されている。つまり、前者のケースでは、六員環遷移状態から脱プロトン化が起きる(図5, Irelandモデル)。一方で、後者のケースでは、HMPAの配位によりリチウムの関与が妨げられる。このため、エステルの配座存在比に依存した、脱プロトン化の選択性が見られる(図6)。

図5:脱プロトン化メカニズム (HMPA非添加)

図5:脱プロトン化メカニズム (HMPA非添加)

図6:脱プロトン化メカニズム (HMPA添加)

図6:脱プロトン化メカニズム (HMPA添加)

LDAでは速度論支配のエノラートが生じる。しかし、他の条件を用いれば熱力学支配のエノラートも生成させることができる。すなわち、高温・可逆な平衡条件下に、リチウム塩基で処理すれば、熱力学的に最も安定なエノラートが生じてくる(図7)。

図7:エノラート生成における速度論支配と熱力学支配

図7:エノラート生成における速度論支配と熱力学支配

エノラートの幾何異性制御を適切に行うことが出来れば、図3の六員環遷移状態モデルによって、立体の予測が可能である。

リチウムのように会合しやすい金属の場合は、非解離機構の介在も考慮する必要がある(図8)。

THF中にカルボニル化合物をLDAで処理すると、数段階の化学反応を経て4量体を形成する(この結晶構造は確認されている)。解離機構はエノラートモノマーからの反応を想定する一方で、非解離機構では4量体のままアルドール反応が進行すると考える。おそらく両者の機構が混在しているのだろうが、その比率は溶媒、添加剤、基質の構造、塩基のかさ高さに大きく依存すると考えられる。

図8:非解離機構

図8:非解離機構

● ホウ素エノラート

ルイス酸性をもつホウ素化合物と、嵩高いアミン塩基を用いて発生させることが一般的である。試薬を選ぶことでE/Zエノラートの作りわけも可能となる(図9)。

図9:ホウ素エノラートの立体制御

図9:ホウ素エノラートの立体制御

ホウ素エノラートを用いた場合には、一般にリチウムエノラートより高い立体選択性が発現する。B-O結合がLi-O結合よりも強く短いため、6員環遷移状態の相対的安定性の差が高まるためである。図10に具体例を示す。

図10:リチウムエノラートとホウ素エノラートの違い

図10:リチウムエノラートとホウ素エノラートの違い

● ケイ素エノラート

金属エノラートを単離することは困難であるが、ケイ素エノラートは格別に安定で単離精製することができる。カルボニル求電子剤をこれと共存させ、TiCl4、SnCl4、TMSOTf等のルイス酸で活性化することで、アルドール付加体を効率的に得ることができる。この方法は当時東京大学の向山光昭教授によって開発されたことから向山アルドール反応 (図11)と呼ばれ、有機合成化学におけるマイルストーン成果の一つとなっている。日本人の名を冠する人名反応としては、かの鈴木カップリングと並ぶ知名度を誇り、この反応を知らない有機合成化学者はまず居ない。

図11:向山アルドール反応

図11:向山アルドール反応

ケイ素のLewis酸性は弱いため環状遷移状態をとりにくく、線形遷移状態で進行すると言われている。リチウム・ボロンエノラートなどに比較して、高い選択性を発現させることは困難な傾向にある。生成物の立体化学は、用いる基質の構造・Lewis酸などによって大きな影響を受ける。(図12)

図12:向山アルドール反応のメカニズム

図12:向山アルドール反応のメカニズム

他にもチタン、スズ、亜鉛など様々な金属エノラートの発生法が知られているが、特に多用されるのは上記3つである。

さて続いての次回は、より近代に開発された、キラル補助基を用いる不斉アルドール反応について触れることにしたい。

(※本稿は以前公開していた記事に現代事情を加筆・修正したうえで、ブログに移行したものです)
(2001.6.4 執筆 by ブレビコミン、2015. 9.22 加筆修正 by cosine)

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. なぜ傷ついたマジックマッシュルームは青くなるの?
  2. varietyの使い方
  3. 周期表の形はこれでいいのか? –その 1: H と He の位置…
  4. 電気化学ことはじめ(2) 電位と電流密度
  5. 電子雲三次元ガラス彫刻NEBULAが凄い!
  6. 富士フイルム和光純薬がケムステVプレミアレクチャーに協賛しました…
  7. 提唱から60年。温和な条件下で反芳香族イソフロリンの合成に成功
  8. 離れた場所で互いを認識:新たなタイプの人工塩基対の開発

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 第130回―「無機薄膜成長法を指向した有機金属化学」Lisa McElwee-White教授
  2. 花粉症の薬いまむかし -フェキソフェナジンとテルフェナジン-
  3. Macユーザーに朗報!ChemDrawとWordが相互貼付可能に!
  4. ケムステV年末ライブ & V忘年会2020を開催します!
  5. Reaxys Prize 2012受賞者決定!
  6. 炭素文明論「元素の王者」が歴史を動かす
  7. エリック・メガース Eric Meggers
  8. マイクロ波化学の事業化プラットフォーム 〜実証設備やサービス事例〜
  9. 第2回「Matlantis User Conference」
  10. アズレンの蒼い旅路

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2015年9月
 123456
78910111213
14151617181920
21222324252627
282930  

注目情報

最新記事

【酵素模倣】酸素ガスを用いた MOF 内での高スピン鉄(IV)オキソの発生

Long らは酸素分子を酸化剤に用いて酵素を模倣した反応活性種を金属-有機構造体中に発生させ、C-H…

【書評】奇跡の薬 16 の物語 ペニシリンからリアップ、バイアグラ、新型コロナワクチンまで

ペニシリンはたまたま混入したアオカビから発見された──だけではない.薬の…

MEDCHEM NEWS 33-2 号「2022年度医薬化学部会賞」

日本薬学会 医薬化学部会の部会誌 MEDCHEM NEWS より、新たにオープン…

マテリアルズ・インフォマティクスにおける分子生成の基礎と応用

開催日:2024/05/22 申込みはこちら■開催概要「分子生成」という技術は様々な問題…

AlphaFold3の登場!!再びブレイクスルーとなりうるのか~実際にβ版を使用してみた~

2021年にタンパク質の立体構造予測ツールであるAlphaFold2 (AF2) が登場し、様々な分…

【5月開催】 【第二期 マツモトファインケミカル技術セミナー開催】 有機金属化合物 オルガチックスによる「密着性向上効果の発現(プライマー)」

■セミナー概要当社ではチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ケイ素等の有機金属化合物を“オルガチッ…

マテリアルズ・インフォマティクスにおける回帰手法の基礎

開催日:2024/05/15 申込みはこちら■開催概要マテリアルズ・インフォマティクスを…

分子は基板表面で「寝返り」をうつ!「一時停止」蒸着法で自発分極の制御自在

第613回のスポットライトリサーチは、千葉大学 石井久夫研究室の大原 正裕(おおはら まさひろ)さん…

GoodNotesに化学構造が書きやすいノートが新登場!その使用感はいかに?

みなさんは現在どのようなもので授業ノートを取っていますでしょうか。私が学生だったときには電子…

化学者のためのWordマクロ -Supporting Informationの作成作業効率化-

「化合物データの帰属チェックリスト、見やすいんですが、もっと使いやすくならないですか」ある日、ラ…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP