[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

芳香族求核置換反応で18Fを導入する

[スポンサーリンク]

~SNArの知られざる一面~

芳香族求核置換反応は、芳香環上の脱離基が求核剤によって置換される反応であり、古くから汎用される信頼性の高い有機反応の1つです。いくつか存在する反応機構の中で代表的な付加−脱離(SNAr)機構は、

  1. 求核剤と芳香環の結合形成段階
  2. 脱離基と芳香環の結合開裂段階

の2つの遷移状態を有します。最近、ドイツマックスプランク研究所のRitter教授らは、独自に開発した脱酸素的フッ素化剤PhenoFluorを用いた芳香族フッ素化反応が、1つの遷移状態を経由する協奏的付加−脱離(CSNAr)機構で進行することを明らかにしました。また、本反応の特長を活かして従来法では困難な18Fの導入も達成し、PETイメージング技術の発展に大きく貢献しました。論文は以下。

 

Concerted nucleophilic aromatic substitution with 19F and 18F

Neumann, C. N.; Hooker, J. M.; Ritter, T. Nature 2016, 534, 369. DOI: 10.1038/nature17667

 

今回はこの論文について簡単に紹介したいと思います。

 

SNAr機構とCSNAr機構

一般的に芳香族求核置換反応は、ニトロ基のような電子求引性基によって活性化された芳香環の場合において、SNAr機構で進行しやすいことが知られています。SNAr機構は「求核種の付加段階」と「脱離基の解離段階」の2つの遷移状態を有しており、両者の間には芳香環にアニオンが非局在化したMeisenheimer錯体と呼ばれる反応中間体が存在します。

一方で、遷移状態が1つのCSNAr機構も存在する[1]。CSNAr機構では求核種の付加と脱離基の解離が協奏的に進行し、電子求引性置換基の有無に関わらず求核置換が進行します(図 1, a)。例えば、O-チオカーバメートが高温下においてS-チオカーバメートへと転位するNewman-Kwart転位反応[2]は、CSNAr機構で進行することが知られており、実際電子求引性基をもたない芳香環も本反応に適用可能です(図 1, b)。

 

2016-08-15_04-17-52

図1. (a) SNAr反応とCSNAR反応の活性化エネルギー (b) Neman-Kwart転位

 

PhenoFluor

2011年Ritter教授らによって開発されたPhenoFluor[3]は、種々のフェノール誘導体を1段階でフルオロアレーンへと変換するフッ素化剤として知られています。

PhenoFluorを使ったフッ素化は官能基許容性に優れており、水酸基部位を特異的にフッ素化することが可能です。また、フェノール以外にも脂肪族アルコールも適用可能であり、合成終盤でのフッ素化も実現されています[4]

 

2016-08-15_04-18-13

図2 PhenoFluorを使った脱酸素的フッ素化反応

反応機構

Ritter教授らはPhenoFluorによるフッ素化反応について図 3に示す反応機構を想定しています。

最初にフェノールとの反応によりウロニウムイオン1が形成し、CsFの添加によってイミダゾリウム種へフッ素原子が付加した四面体中間体2を生成します。この四面体中間体2から、協奏的なC–O結合の切断とC–F結合の形成を伴う遷移状態TSを経て目的のフルオロアレーンとウレア3が得られる機構です。

 

2016-08-15_04-20-33

図3. 推定反応機構

 

本論文において彼らは遷移状態理論モデルに基づいたDFT計算、およびHammet Plot、16O/18Oの速度論的同位体効果、Eyring Plot、種々の対照実験を行い、本反応の詳細な機構を調べました。要点を以下にまとめます。

 

  • 四面体中間体2と生成物間の遷移状態TS(活性化障壁が最大)は1つであり、TSは分子内4員環構造になる。
  • SNAr機構と同様の傾向として電子求引性置換基による反応速度の増大が観測されたが、その影響はSNArの場合と比較して非常に小さい(Hammet Plotの傾きr)。
  • C–O結合の切断は律速段階に含まれる(16O/18Oの速度論的同位体効果)。
  • フッ素化がイプソ置換で進行するため、ラジカル機構やベンザイン機構は該当しない。
  • 反応進行にはCsFの添加が必須である。CsFはウロニウムイオン1のカウンターアニオンHF2からHFを取り除く働きをしており、生じたFがイミダゾリウム種へと求核攻撃することで四面体中間体2が生じる。最終的に導入されるF原子は四面体中間体2の分子内F原子である。

 

これらの結果から、本反応が協奏的なC–O結合の切断とC–F結合の形成を伴うCSNAr機構で進行することが明らかになりました。中性分子ウレア3の脱離が発エルゴン的であることから、協奏的な求核置換反応の実現には優秀な脱離基の選択が必須であると考えています。

 

簡便な18F導入法への応用

18Fは陽電子放出によるb崩壊を引き起こすため、ポジトロン断層法(PET)の放射性トレーサーとして非常に重要な同位体です。その半減期も他の同位体元素と比較して110分と長いことが特長であり、医薬品製造段階から医療現場への迅速供給が可能です。今回Ritter教授らは本反応の応用展開としてフェノール誘導体への18F導入法を開発し、従来法では合成困難な様々な芳香環への18F導入に成功しました。

2016-09-06_11-12-32

 

参考文献

  1. Williams, A. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993, 2, 1703. DOI: 10.1039/P29930001703
  2. Lloyd-Jones, G. C. et al. Synthesis 2008, 5, 661. DOI: 10.1055/s-1973-22279
  3. Ritter, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 11482. DOI: 10.1021/ja2048072
  4. Ritter, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2470. DOI: 10.1021/ja3125405

bona

投稿者の記事一覧

愛知で化学を教えています。よろしくお願いします。

関連記事

  1. 化学の力で迷路を解く!
  2. 【ケムステSlackに訊いてみた③】化学で美しいと思うことを教え…
  3. 天然イミンにインスパイアされたペプチド大環状化反応
  4. 【速報】2010年ノーベル生理医学賞決定ーケンブリッジ大のエドワ…
  5. 汝ペーハーと読むなかれ
  6. 有機合成にさようなら!“混ぜるだけ”蛍光プローブ3秒間クッキング…
  7. 研究者のためのCG作成術②(VESTA編)
  8. あなたはどっち? 絶対立体配置

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 米国ACSジャーナル・冊子体廃止へ
  2. 光応答性リキッドマーブルのマイクロリアクターとしての機能開拓
  3. [書評]分子の薄膜化技術
  4. TLCと反応の追跡
  5. 死海付近で臭素が漏洩
  6. 分子集合の力でマイクロスケールの器をつくる
  7. りん酸2-(メタクリロイルオキシ)エチル2-(トリメチルアンモニオ)エチル : 2-(Methacryloyloxy)ethyl 2-(Trimethylammonio)ethyl Phosphate
  8. ビタミンB1塩酸塩を触媒とするぎ酸アミド誘導体の合成
  9. 中外製薬、抗悪性腫瘍剤「エルロチニブ塩酸塩」の製造販売承認を申請
  10. 【PR】Chem-Stationで記事を書いてみませんか?【スタッフ・寄稿募集】

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2016年9月
 1234
567891011
12131415161718
19202122232425
2627282930  

注目情報

最新記事

マテリアルズ・インフォマティクスと持続可能性: 環境課題の解決策

開催日:2024/05/29 申込みはこちら■開催概要近年、少子高齢化、働き手の不足の影…

Christoper Uyeda教授の講演を聴講してみた

bergです。この度は2024年5月13日(月)に東京大学 本郷キャンパス(薬学部)にて開催された「…

有機合成化学協会誌2024年5月号:「分子設計・編集・合成科学のイノベーション」特集号

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2024年5月号がオンライン公開されています。…

電子のスピンに基づく新しい「異性体」を提唱―スピン状態を色で見分けられる分子を創製―

第614回のスポットライトリサーチは、京都大学大学院工学研究科(松田研究室)の清水大貴 助教にお願い…

Wei-Yu Lin教授の講演を聴講してみた

bergです。この度は2024年5月13日(月)に東京大学 本郷キャンパス(薬学部)にて開催されたW…

【26卒】太陽HD研究開発 1day仕事体験

太陽HDでの研究開発職を体感してみませんか?私たちの研究活動についてより近くで体験していただく場…

カルベン転移反応 ~フラスコ内での反応を生体内へ~

有機化学を履修したことのある方は、ほとんど全員と言っても過言でもないほどカルベンについて教科書で習っ…

ナノ学会 第22回大会 付設展示会ケムステキャンペーン

ナノ学会の第22回大会が東北大学青葉山新キャンパスにて開催されます。協賛団体であるACS(ア…

【酵素模倣】酸素ガスを用いた MOF 内での高スピン鉄(IV)オキソの発生

Long らは酸素分子を酸化剤に用いて酵素を模倣した反応活性種を金属-有機構造体中に発生させ、C-H…

【書評】奇跡の薬 16 の物語 ペニシリンからリアップ、バイアグラ、新型コロナワクチンまで

ペニシリンはたまたま混入したアオカビから発見された──だけではない.薬の…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP