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化学者のつぶやき

トシルヒドラゾンとボロン酸の還元的カップリング反応とその応用展開

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2009年に報告されたトシルヒゾラゾンとボロン酸の還元的カップリング反応。その応用展開として、今回、分子内に反応部位をもつトシルヒドラゾンからジアステレオ選択的に環状化合物を合成した。

トシルヒドラゾンとボロン酸の反応

トシルヒドラゾンはカルボニル化合物とトシルヒドラジンとの脱水縮合で得られる化合物であり、様々な人名反応(Wolff-Kishner還元Eschenmoser–Tanabe開裂Shapiro反応)に活用されている。

オビエド大学のValdés教授らは2009年、塩基存在下、トシルヒドラゾン1aとアリールボロン酸2aを作用させると、還元的カップリング反応が進行することを報告した(図1A) 1。これは1997年にKellyらによって報告されたトシルヒドラゾンとアルキルボランとのカップリング反応2を拡張したものであるが、遷移金属触媒や強塩基を用いない炭素—炭素(C–C)結合形成反応として有用である。この反応では、1aと塩基が反応し、生じたジアゾ化合物3aがボロン酸に求核攻撃する。続く置換基の転位とプロト脱ホウ素化(protodeboronation)を経て、カップリング体を与える。

また、Valdésらは、環状トシルヒドラゾン1bと、アルケニルボロン酸2bとのジアステレオ選択的なカップリング反応も報告している(図1B) 3a, 3b。反応は、はじめに2bが置換基の立体反発を避けて1bに付加し遷移状態4bを経由する。その後、生じる中間体5bが立体化学を保持したままプロト脱ホウ素化4し目的物が得られる。

今回、Valdés教授らはこのアルケニル化反応の応用として環状トシルヒドラゾン1cの側鎖に反応し得る適切な置換基を導入した化合物1cを用いることで、プロト脱ホウ素化を避け、新たなC–C結合を形成させることに成功したため紹介する(図1C)。

Stereoselective Domino Carbocyclizations of γ- and δ‐Cyano‐N‐tosylhydrazones with Alkenylboronic Acids with Formation of Two Different C(sp3)−C(sp2) Bonds on a Quaternary Stereocenter

Plaza, M.; Valdés, C.  J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 12061. DOI: 10.1021/jacs.6b08116

2016-11-23_10-22-46

図1. トシルヒドラゾンとボロン酸の反応

論文著者の紹介

2016-11-23_10-23-48研究者:Carlos Valdés
研究者の経歴:
1992 Ph.D., University of Oviedo, Spain (Prof. Fernando Aznar and José Barluenga)
1992-1995 Posdoc, Massachusetts Institute of Technology, USA (Prof. Julius Rebek, Jr.)
2000 Associate Professor, University of Oviedo
Currently Professor, University of Oviedo
研究内容:トシルヒドラゾンを用いたC–C結合形成反応の開発

論文の概要

側鎖に反応し得る適切な置換基を導入した化合物1cとして、g位にシアノ基を導入した化合物1c’を用いた。

マイクロ波で高温加熱する必要があるが、1c’2bを1,4-ジオキサン溶媒中で塩基に炭酸カリウムを用いるのみというシンプルな条件で、還元的カップリング反応と続く環化反応が進行し、生成物6が得られる。反応は1c’と塩基によって生じたジアゾ化合物3がエクアトリアル位から2bに求核攻撃する。続いて、遷移状態4を経由して得られるアリルボロン酸5が、連鎖的にシアノ基に求核攻撃することで分子内環化しイミン7が生じる。最後に7が加水分解され、五員環を含む二環性ケトン化合物6を与える (図2A)。

ジアステレオ選択的に目的物が得られること、4級炭素を含む2つの不斉点を一挙に構築できることが本反応の特筆すべき点である。d位にシアノ基があると六員環となり、環状のみならず、鎖状トシルヒドラゾンでも目的の反応は進行する (図2B)。

ボロン酸にアリール基が含まれる場合は一部の基質で中間体の異性化が起こり、副生成物を生じる(図2C)。得られた環状ケトンは反応系内でそのまま還元することで立体選択的にアリルアルコールへも誘導できる (図2D)。

2016-11-23_10-26-54

図2.シアノ-N-トシルヒドラゾンとアルケニルボロン酸による炭素環構築

以上、今回の論文は、導入した官能基を無駄にせず、全く異なる化合物へ誘導することが可能であり、本還元的カップリング反応の有用性を示した好例である。

参考文献

  1. Barluenga, J.; Tomás-Gamasa, M.; Aznar, F.; Valdés, C. Nat. Chem. 2009, 1, 494. DOI: 10.1038/nchem.328
  2. Kabalka, G. W.; Maddox, J. T.; Bogas, E.; Kelley, S., W. J. Org. Chem. 1997, 62, 3688. DOI: 10.1021/jo962089q
  3. (a) Pérez-Aguílar, M. C.; Valdés, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5953. DOI: 10.1002/anie.201200683. (b) Plaza, M.; Pérez-Aguílar, M. C.; Valdés, C. Chem. Eur. J. 2016, 22, 6253. DOI: 10.1002/chem.201600837
  4. Nave, S.; Sonawane, R. P.; Elford, T. G.; Aggarwal, V. K. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 17096. DOI: 10.1021/ja1084207

山口 研究室

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