2017年、テキサス大学オースティン校・Micharl J. Krischeらは、Ru(0)触媒によるベンゾブテノンとジオールの水素移動型付加環化反応の開発に成功した。位置・立体選択的に進行する本反応は、type II ポリケタイドの収束的合成の効率化に寄与できると考えられる。

“Ruthenium-catalyzed insertion of adjacent diol carbon atoms into C-C bonds:Entry to type II polyketides”
Bender, M.; Turnbull, B. W. H.; Ambler, B. R.; Krische, M. J.* Science 2017, 357, 779-781. DOI: 10.1126/science.aao0453

先行研究と比較して優れている点

歪みを持つ炭素環に対するC-C結合活性化反応の研究は古くから行われており、また生じたメタラサイクルとπ結合との反応は、Pt やNi、Rh、Ru を用いた反応などが知られる。これらが有機合成分野を開拓してきた一方、飽和C-H 結合がσ(C-C)結合に挿入する反応は前例がない。
今回の報告では、水素移動型C-Cカップリング概念[1] を用いることでそのような反応形式を達成している。また得られる橋頭位ジオールを持つ縮環化合物は、type IIポリケタイド合成における有用なビルディングブロックになることが期待できる。

技術や手法の肝

Krischeのグループでは、Ru₃(CO)₁₂ 触媒によるα-ヒドロキシエステルや1,2-ジオールの酸化がオレフィンやアルキンを水素アクセプターとすることで促進され、[4+2]形式の環化反応など、様々な形式の反応を進行させることを見出していた[2]。例えば下図の反応[2b]では、ジオールがRu(0)により酸化されジオンとなり、その後オキサルテナサイクルを形成し、ジエンーカルボニルの酸化的カップリングが進行している。

この系を基盤に、基質としてベンゾシクロブテノンを用いた反応を行なっている。この場合には、ルテニウムがC-C結合活性化を介しながら同様のカップリングを進行させ、6 員環形成反応を進行させる。

主張の有効性の検証

①反応条件の最適化

下記の基質およびトルエン溶媒を用いて初期検討を行い、Ru₃(CO)₁₂ (2 mol%), dppp (6 mol%)存在下110 °C で24 h反応させたところ所望の環化体が22%収率で得られた。ジオール部の立体配置はsyn体のみが得られる。最適化の結果、キシレン溶媒中で150 °C にて24h 反応させることで88%収率まで向上した。

②基質一般性の検討

ベンゾシクロブテノン基質側は、アルコキシ基やハロゲンを持つものに限られるものの、ハロゲン化体からはカップリング反応により様々な基質の合成に応用することが期待できる。
ジオール基質側に関しては、5 ～7 員環の飽和炭素環や、隣接位にgem-ジメチル基を持つものでも反応が進行した。さらにα位に不斉炭素をもつ基質についても不斉が損なわれることなく反応が進行し、いずれの基質においても位置・立体選択的に反応が進行した。

③反応機構の考察

通常条件では、シクロブテノン原料の開環した(2-methoxy-6-methylphenyl)methanolが合わせて得られており、2当量の水素を受け取ってジオールを酸化していることが示唆される。一方でケトールを原料として用いたときはredox-neutral系となるため、ベンゾシクロブテノンに対しケトールは1当量で反応が進行する。ジケトンを原料として用いたときは還元剤としてiPrOH を加えることで反応が進行する[3]。

推定反応機構は、以下のとおりである。まず、原料同士が反応することで、ジケトン基質が生じる。ベンゾシクロブテノンの歪C-C結合がルテニウムに酸化的付加し、ルテナインダノンを形成する。その後、ジケトンへの連続付加によりジオキサルテナサイクルを得る。その後、原料によって水素が供給され、ルテニウムヒドリドからの還元的脱離により目的物が生成するとともに、Ru(0)が再生する。

④不斉反応への展開性

上記のスタンダードな基質組み合わせで(CF₃CO₂)₂Ru(CO)(PPh₃)₂･MeOH錯体と不斉配位子(R)-SEGPHOS共存下に反応を行ったところ、51%eeで光学活性な目的物が得られた。現状この一例だけに報告は限定されている。

次に読むべき論文は？

• Ru を用いたC-C結合活性化、引き続くエナンチオ選択的反応の論文。開拓度が低く、先例自体あまりなさそうだが。

参考文献

1. Ketcham, J. M.; Shin, I.; Montgomery, T. P.; Krishe, M. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9142. DOI: 10.1002/anie.201403873
2. For example: (a) Leung, J. C.; Geary, L. M.; Chen, T.-Y.; Zbieg, J. R.; Krische, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 15700. DOI: 10.1021/ja3075049 (b) Geary, L. M.; Glasspoole, B. W.; Kim, M. M.; Krische, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 3796. DOI: 10.1021/ja400691t
3. Johnson, T. C.; Totty, W. G.; Wills, M. Org. Lett. 2012, 14, 5230. DOI: 10.1021/ol302354z