Tiを用いた還元的エポキシ開環/Beckwith-Dowd転位を鍵反応としてgraynane骨格を効率的に構築し、複雑ジテルペノイドであるrhodomolleins XX とXXIIの初の全合成に成功した。

Graynaneジテルペノイド

ツツジ科の植物は、様々な病気の治療薬や予防薬として伝統的に用いられてきた。今日までにこれらの植物から単離された天然物は150超あり、graynane骨格を有するジテルペノイドはその大部分を占めている(図1A)^[1]。
Graynane骨格を有する天然物の多くは、7〜10個の不斉点と高度に酸化された珍しい[5.7.6.5]四環式骨格をもつ。
このように生物学的にも合成化学的にも興味がもたれることから、全合成の標的化合物として長らく注目されてきた。しかし、高度に官能基化された四環式骨格の構築が困難であり、全合成の報告は二例のみである。
1つは1976年の松本らによるgrayanotoxinⅡ(1)の初の全合成であり、極めて多段階を要するリレー合成であった(図1B)^[2,3]。
2例目として、1994年に白濱らは、ヨウ化サマリウムを用いた立体選択的環化反応を鍵とするgrayanotoxinⅢ(2)の不斉全合成を達成した(図1C)^[4]。松本らの合成と比較して収率の改善はあるものの、依然工程数が多く改善の余地を残しており、graynaneジテルペノイドのより効率的な合成法の確立が求められていた。特に不斉点を4つ有するビシクロ[3.2.1]オクタン部位をいかに構築するかが鍵となる。
今回、浙江大学のDing教授らは、酸化的脱芳香族型Diels–Alder反応(9→8)およびTi^Ⅲを用いた還元的エポキシド開環(8→7)/Beckwith-Dowd転位(7→6)を経ることで、ビシクロ[3.2.1]オクタン部位を短工程で構築することに成功した(図1D)。これにより、rhodomollein XX(3)およびrhodomollein XXⅡ(4)をそれぞれ23工程、22工程で合成した。

図1. (A) グレイナン骨格をもつジテルペノイド　(B) 松本らによる合成　(C) 白濱らによる合成　 (D) 今回の逆合成解析

“Total Syntheses of Rhodomolleins XX and XXII: A ReductiveEpoxide-Opening/Beckwith–Dowd Approach”
Yu, K.; Yang, Z.; Liu, C.; Wu, S.; Hong, X.; Zhao, X.; Ding, H. Angew. Chem.,Int. Ed. 2019,58, 8556.
DOI: 10.1002/anie.201903349

論文著者の紹介

研究者：Hanfeng Ding
研究者の経歴：
2003 BSc, Zhejiang University, China
2003-2008 Ph.D., Zhejiang University, China (Prof. Cheng Ma)
2008-2011 Posdoc, Agency for Science Technology and Research, Singapore (Prof. K. C. Nicolaou)
2011 ScientistⅠ,Agency for Science Technology and Research, Singapore
2011-2016 Assistant Professor, Zhejiang University, China
2017- Professor, Zhejiang University, China
研究内容：天然物合成、天然物および医薬品合成を指向した新奇反応開発

論文の概要

Ding教授らは、合成計画に従い鍵中間体8の合成を目指した。市販の3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(10)から4工程で合成した11のジアゾ化、続く銅触媒による分子内シクロプロパン化を行うことで12を得た^[5]。その後、各種官能基変換を経て得られた13の脱保護、続く酸化的脱芳香族型Diels–Alder反応によって14aと14bの2.8:1の混合物を得た。所望の14aの還元的脱メトキシ化、オレフィンのエポキシ化によってビシクロ[2.2.2]オクタン骨格をもつ8の合成を完了した。得られた8からエポキシド開環/Beckwith-Dowd転位を試みたところ、8に対してチタノセンジクロリドとマンガン、2,4,6-コリジン塩酸塩を作用させることで望みの5が収率よく得られることを見出した。なおこの際、転位が進行せずエポキシドの開環のみが進行した15も副生成物として得られた。5から数工程で16へと導き、ケトン部位に対してGrignard反応を施すことで17とした。単離することなく、希塩酸で処理することで4の合成を達成した。また、17にMeReO₃を触媒としたルボトム酸化を行った後、酸処理により3も合成した。

図2. rhodomollein XXおよびrhodomollein XXⅡの合成

以上のようにTi^Ⅲを用いた還元的エポキシド開環/Beckwith-Dowd転位により、graynaneジテルペノイドのビシクロ[3.2.1]オクタン骨格を効率的に構築した。今後、関連するジテルペノイド類の全合成に応用され、構造活性相関など生物学的研究への展開が期待される。

参考文献

1. Li, Y.; Liu, Y.; Yu, S., Phytochem. Rev.2013,12, 305. DOI: 10.1007/s11101-013-9299-z
2. Hamanaka, N.; Matsumoto, T., Tetrahedron Lett. 1972,13, 3087. DOI: 1016/S0040-4039(01)85015-2
3. Gasa, S.; Hamanaka, N.; Matsunaga, S.; Okuno, T.; Takeda, N.; Matsumoto, T., Tetrahedron Lett. 1976, 17, 553. DOI: 1016/S0040-4039(00)77908-1
4. Kan, T.; Hosokawa, S.; Nara, S.; Oikawa, M.; Ito, S.; Matsuda, F.; Shirahama, H., J. Org. Chem. 1994, 59, 5532. DOI: 10.1021/jo00098a009
5. Corey, E. J.; Myers, A. G., Tetrahedron Lett.1984,25, 3559. DOI: 1016/S0040-4039(01)91075-5