フッ素は全元素中最大の電気陰性度を有するなど、化学的物性値に外れ値を示す事が多く、元素として特殊な扱いが成されます。

これを医薬構造中に入れこむことで、薬効を調節したり、疎水性を高めたり、代謝安定性を改善したり、動態追跡のPET応用に用いたり・・・などの良い効果があるとされています[1]。この有用性から「分子にフッ素を効率良く導入する反応」が歴史的にも沢山開発されてきています[2]。

しかしその一方で、フッ化医薬構造の分解により予期せぬ悪影響が生じてしまうことも指摘されています。この事例をNovartis社の研究員がまとめておりましたので、今回はこれを取り上げてみます。

”The Dark Side of Fluorine”
Pan, Y.  ACS Med. Chem. Lett. 2019, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00235

フッ化構造分解による悪影響

C-F結合は切れづらく（BDE=109 kcal/mol）、酸化的代謝も受けづらいため、とくに医薬構造に含まれる弱い結合を代替する目的で導入されます。

しかしながら耐性をもつのは均等開裂条件に対してであり、フッ素アニオンとして脱離していく不均等開裂条件に対しては案外脆いところがあります。壊れた骨格が毒性代謝物として働いたり、フッ素アニオンが骨集積することで、様々な副作用のもとになります。

S_N2反応を介して分解する例

下記は生理的条件下で加水分解を起こしたり、生体内グルタチオンとの置換反応を起こしたりする構造例です。特に分子内に求核部位を持つ構造、ベンジル位やアリル位のように活性化されたC-F結合をもつ化合物の場合は注意が必要です。こういった傾向は立体障害基の導入に加え、ジフルオロメチル基・トリフルオロメチル基にすげ替えることで減ずることができるようです。

ヘテロ原子の非共有電子対関与で分解する例

非共有電子対の関与によってカルボカチオンが安定化される構造においては、CーF結合の分解が見られます。ビニロガス位のような遠隔でも効いてくるので要注意。窒素上への電子求引基の導入によってある程度抑制が可能です。

酸化的代謝がトリガーとなって分解する例

酸化的代謝がトリガーとなってフッ化水素を放出する経路も考えられます。 代謝物がしばしばマイケルアクセプター様構造となることも相まって、CYP阻害やグルタチオン付加体などの形成につながります。代謝標的になる水素をメチル化するなどの対応が取られます。

2-フルオロエチル基や1,3-ジフルオロ-2-プロピル基などは特別の注意が必要で、酸化的代謝によって猛毒のモノフルオロ酢酸が生成しえます（クエン酸回路の阻害物質として働く。半数致死量はシアン化ナトリウムと同程度）。

まとめ

化学的には「言われてみればそうですね～」な事例ばかりなのですが、普段から可能性を頭に置いておかないと、ふとした拍子に気づきにくい話とも思えました。

良い面ばかりのみならず懸念面もあるのだ、ということを頭に置いておくことで、より適切な使用が行えるようになるのはどんな技術でも同じです。こういう情報は時間を見つけて適宜仕入れておきたいところですね。

関連文献

1. Gillis, E. P.; Eastman, K. J.; Hill, M. D.; Donnelly, D. J.; Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2015, 58, 8315. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00258
2. (a) Gouverneur, V.; Szpera, R.; Moseley, D. F. J.; Smith, L. B.; Sterling, A. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, doi: 10.1002/anie.201814457 (b) Yang, L.; Dong, T.; Revankar, H. M.; Zhang, C.-P. Green Chem. 2017, 19, 3951. doi:10.1039/C7GC01566F

関連書籍

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外部リンク

• 天然有機フッ素化合物（化学よもやま話～TCIメール）
• フッ素の異常性（PDF、Yamashita Group）
• トピックス・フッ素化（TCI）
• Introduction of Fluorine Containning Functional Groups & The Many Roles for Fluorine in Medicinal Chemistry (PDF, Kanai Group)
• Fluorination of Organic Compounds（PDF, Baran Group）