[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

創薬化学における「フッ素のダークサイド」

[スポンサーリンク]

フッ素は全元素中最大の電気陰性度を有するなど、化学的物性値に外れ値を示す事が多く、元素として特殊な扱いが成されます。

これを医薬構造中に入れこむことで、薬効を調節したり、疎水性を高めたり、代謝安定性を改善したり、動態追跡のPET応用に用いたり・・・などの良い効果があるとされています[1]。この有用性から「分子にフッ素を効率良く導入する反応」が歴史的にも沢山開発されてきています[2]。

しかしその一方で、フッ化医薬構造の分解により予期せぬ悪影響が生じてしまうことも指摘されています。この事例をNovartis社の研究員がまとめておりましたので、今回はこれを取り上げてみます。

”The Dark Side of Fluorine”
Pan, Y.  ACS Med. Chem. Lett. 2019, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00235

フッ化構造分解による悪影響

C-F結合は切れづらく(BDE=109 kcal/mol)、酸化的代謝も受けづらいため、とくに医薬構造に含まれる弱い結合を代替する目的で導入されます。

しかしながら耐性をもつのは均等開裂条件に対してであり、フッ素アニオンとして脱離していく不均等開裂条件に対しては案外脆いところがあります。壊れた骨格が毒性代謝物として働いたり、フッ素アニオンが骨集積することで、様々な副作用のもとになります。

SN2反応を介して分解する例

下記は生理的条件下で加水分解を起こしたり、生体内グルタチオンとの置換反応を起こしたりする構造例です。特に分子内に求核部位を持つ構造、ベンジル位やアリル位のように活性化されたC-F結合をもつ化合物の場合は注意が必要です。こういった傾向は立体障害基の導入に加え、ジフルオロメチル基・トリフルオロメチル基にすげ替えることで減ずることができるようです。

ヘテロ原子の非共有電子対関与で分解する例

非共有電子対の関与によってカルボカチオンが安定化される構造においては、CーF結合の分解が見られます。ビニロガス位のような遠隔でも効いてくるので要注意。窒素上への電子求引基の導入によってある程度抑制が可能です。

酸化的代謝がトリガーとなって分解する例

酸化的代謝がトリガーとなってフッ化水素を放出する経路も考えられます。 代謝物がしばしばマイケルアクセプター様構造となることも相まって、CYP阻害やグルタチオン付加体などの形成につながります。代謝標的になる水素をメチル化するなどの対応が取られます。

2-フルオロエチル基や1,3-ジフルオロ-2-プロピル基などは特別の注意が必要で、酸化的代謝によって猛毒のモノフルオロ酢酸が生成しえます(クエン酸回路の阻害物質として働く。半数致死量はシアン化ナトリウムと同程度)。

まとめ

化学的には「言われてみればそうですね~」な事例ばかりなのですが、普段から可能性を頭に置いておかないと、ふとした拍子に気づきにくい話とも思えました。

良い面ばかりのみならず懸念面もあるのだ、ということを頭に置いておくことで、より適切な使用が行えるようになるのはどんな技術でも同じです。こういう情報は時間を見つけて適宜仕入れておきたいところですね。

関連文献

  1. Gillis, E. P.; Eastman, K. J.; Hill, M. D.; Donnelly, D. J.; Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2015, 58, 8315. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00258
  2. (a) Gouverneur, V.; Szpera, R.; Moseley, D. F. J.; Smith, L. B.; Sterling, A. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, doi: 10.1002/anie.201814457 (b) Yang, L.; Dong, T.; Revankar, H. M.; Zhang, C.-P. Green Chem. 2017, 19, 3951. doi:10.1039/C7GC01566F

関連書籍

ケムステ関連記事

外部リンク

The following two tabs change content below.
cosine

cosine

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。 関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。 素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. サッカーボール型タンパク質ナノ粒子TIP60の設計と構築
  2. ケミカル・ライトの作り方
  3. アメリカ大学院留学:TAの仕事
  4. 水分解反応のしくみを観測ー人工光合成触媒開発へ前進ー
  5. “click”の先に
  6. 掃除してますか?FTIR-DRIFTチャンバー
  7. 未来の科学コミュニティ
  8. リケラボとコラボして特集記事を配信します

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. ご注文は海外大学院ですか?〜準備編〜
  2. イオン液体のリチウムイオン電池向け電解液・ ゲル電解質への応用【終了】
  3. ハーバード大Whitesides教授プリーストリーメダルを受賞
  4. 固体NMR
  5. 第8回XAFS討論会
  6. インフルエンザ治療薬「CS‐8958」、09年度中にも国内申請へ
  7. ODOOSをリニューアル!
  8. 風力で作る燃料電池
  9. LSD1阻害をトリガーとした二重機能型抗がん剤の開発
  10. ヘテロ原子を組み込んだ歪シクロアルキン簡便合成法の開発

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

リチウム金属電池の寿命を短くしている原因を研究者が突き止める

リチウムリオンバッテリー(リチウムイオン二次電池)はPCやスマートフォンなどの電子機器に利用されてい…

研究室でDIY!~エバポ用真空制御装置をつくろう~ ③

さて、前回に引き続いて、「エバポ用真空制御装置の自作」に挑戦しています。前回までの記事では、…

AIによる創薬に新たな可能性 その研究と最新技術に迫る ~米・Insitro社 / 英・ケンブリッジ大学の研究から~

AIの機械学習による創薬が化学業界で注目を集めています。2019年3月に米国サンフランシスコで開催さ…

特長のある豊富な設備:ライトケミカル工業

1. 高粘度撹拌、高温・高圧・高真空に対応可能な反応釜高粘度でも撹拌できる大容量攪拌機と効率用除…

ライトケミカル工業2021年採用情報

当社の技術グループは、20代~30代の若手社員が重要な主要案件を担当しています。広範囲で高レベルな化…

中高生・高専生でも研究が学べる!サイエンスメンタープログラム

研究室に入って本格的な研究を始めるのは、大学4年生からが一般的。でも最近は、中高生が研究に取り組める…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP