[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

カルボカチオンの華麗なリレー:ブラシラン類の新たな生合成経路

[スポンサーリンク]

反応経路の自動探索によりセスキテルペンのトリコブラシレノールの新たな全生合成経路が提唱された。

トリコブラシレノールの生合成経路

多彩で複雑なテルペン骨格は、テルペン環化酵素内で起こるカルボカチオンの連続的な移動により一挙に構築される。その過程はカルボカチオンの安定性に関する知見を与えるため、古来より研究されてきた。近年、計算化学の発展に伴い、様々なテルペン類の生合成経路が提唱されている[1]
ブラシラン類は天然に広く存在する、5/6員環骨格をもつセスキテルペンである(図1A)。特に骨格上のメチル基の数が、生合成前駆体のファネシル二リン酸(FPP)と異なる点で、他のセスキテルペン類には見られない稀有な構造をもつ[2]。その生合成はFPPから誘導される11員環のフムリルカチオン(IM2)を経由することが知られるが、その後の経路は未解明であった。2019年に東京大学の葛山らは、同位体標識実験によってブラシラン類の一種であるトリコブラシレノール(1)の生合成経路を推定した(図1B)[3]。彼らはIM2から生成した5/7/3員環骨格をもつIM6に対する水和反応が進行すると予想した。しかし、本生合成仮説は熱的に禁制なスプラ面型1,3-水素移動を伴う、高度に歪んだ遷移状態Aを経由しており、その妥当性の検証が待たれていた。
今回、千葉大学の佐藤と東京大学の内山らは人工力誘起反応法(AFIR)[4]を用いて反応経路を網羅的に探索することにより、1の生合成経路を新たに提唱した(図1C)。IM6からカルボカチオンが次々と移動する骨格転位により5/6員環骨格をもつIM7へ至る経路を発見した。

図1. (A) ブラシラン類の基本骨格 (B) 葛山らが提唱した1の生合成経路 (C) 今回の生合成経路

 

“DFT Study of a Missing Piece in Brasilane-Type Structure Biosynthesis: An Unusual Skeletal Rearrangement”
Sato, H.; Hashishin, T.; Kanazawa, J.; Miyamoto, K.; Uchiyama, M. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 19830–19834. DOI: 10.1021/jacs.0c09616

論文著者の紹介


研究者: 佐藤玄
研究者の経歴:
2013–2016 東京大学 大学院薬学系研究科 博士課程修了 (内山真伸教授)
2016–2018 千葉大学 大学院薬学研究員 特任研究員
2018–2020 千葉大学 大学院薬学研究員 特任助教
2020–           千葉大学 大学院薬学研究員 学術振興会 特別研究員(PD)
2021- 山梨大学 工学部 応用化学科 特任助教(PI)(JSPS 卓越研究員)
研究内容: 計算化学を用いたテルペンの生合成経路の探索

研究者: 内山真伸
研究者の経歴(一部抜粋):
1995–2001 東北大学 大学院薬学系研究科 助手 (坂本尚夫教授)
1998 東京大学 大学院薬学系研究科 博士課程修了 (首藤紘一教授)
2001–2003 東京大学 大学院薬学系研究科 助手
2003–2006 東京大学 大学院薬学系研究科 講師
2006–2010理化学研究所 中央研究所 准主任研究員
2010–           東京大学 大学院薬学系研究科 教授(本務)
2010–           理化学研究所 チームリーダー(兼務)
2013–           理化学研究所 開拓研究本部 内山元素化学研究室 主任研究員(兼務)
2019–           信州大学 先鋭材料研究所(RISM) 教授(クロスアポイントメント)
研究内容: 機能性アート錯体の創製とその応用、理論計算による反応設計、物質創製、機能創発など

論文の概要

筆者らはDFT計算とAFIR法を併用して、1の生合成における全反応経路を探索した。その結果、1は(i) 5/7/3員環の構築(IM2~IM5)、(ii) IM6bの骨格転位に伴う5/6員環の構築(IM6b~IM7a)、(iii) 生じたアリルカチオンIM8へのSN2’型の水和、の三段階で形成されることが分かった(図2A)。各構造のエネルギー計算により、これら全ての反応は室温下で容易に進行しうることが示唆された。
さらに固有反応座標(IRC)計算により(ii)の詳細な機構が提唱された(図2B)。IM6bのシクロプロピルカチオンの環拡大によるシクロブチルカチオンの形成(shoulder_6b–7a)、C8–C9結合の開裂(TS_6b–7a)、イソプロペニル基の1,2-転位(shoulder2_6b–7a)が一挙に起こり、IM7aを与える。これらの構造におけるC6,7,8,9炭素間の結合長と各炭素原子上のNPA電荷の分布も本機構を支持している。また、shoulder_6b–7aのC3位エピマー、IM7/IM8のC2位エピマーはそれぞれ同じブラシラン類のトレホランA, コノセファレノールの生合成における中間体となることが示唆された(図2C)。

図2. (A) 1の生合成経路 (B) (ii)のIRC計算 (C) 他のブラシレン類の推定生合成経路

以上、長らく不明であったトリコブラシレノールの生合成経路が計算化学を用いて提唱された。本研究により、天然物の生合成におけるカルボカチオンの新たな反応性が解明されることに期待したい。

用語説明

人工力誘起反応法(Artificial Force Induced Reaction; AFIR)
量子化学計算において、効率的に反応経路を探索する手法の一つ[4]。仮想的な力を加えて分子同士を接近させ両者が反応する過程を探索する。その際に得られた反応経路を元に本来の反応過程を予測する方法。
NPA (Natural Population Analysis)
Weihholdらが開発した、原子の電荷密度を見積もる手法[5]
固有反応座標(Intrinsic Reaction Coordinate; IRC)計算
ポテンシャルエネルギー曲面(Potential Energy Surface; PES)における鞍点である遷移状態から、エネルギーが最も減少する方向に構造を連続的に変化させることで、その遷移状態を経由する反応の原系と生成系を導く手法。

参考文献

  1. (a) Isegawa, M.; Maeda, S.; Tantillo, D. J.; Morokuma, K. Predicting Pathways for Terpene Formation from First Principles–Routes to Known and New Sesquiterpenes. Chem. Sci. 2014, 5, 1555–1560. DOI: 10.1039/c3sc53293c (b) Sato, H.; Teramoto, K.; Masumoto, Y.; Tezuka, N.; Sakai, K.; Ueda, S.; Totsuka, Y.; Shinada, T.; Nishiyama, M.; Wang, C.; Kuzuyama, T.; Uchiyama, M. “Cation-Stitching Cascade”: Exquisite Control of Terpene Cyclization in Cyclooctatin Biosynthesis. Sci. Rep. 2015, 5, 18471. DOI: 10.1038/srep18471 (c) Sato, H.; Narita, K.; Minami, A.; Yamazaki, M.; Wang, C.; Suemune, H.; Nagano, S.; Tomita, T.; Oikawa, H.; Uchiyama, M. Theoretical Study of Sesterfisherol Biosynthesis: Computational Prediction of Key Amino Acid Residue in Terpene Synthase. Sci. Rep. 2018, 8, 2473. DOI: 10.1038/s41598-018-20916-x (d) Sato, H.; Yamazaki, M.; Uchiyama, M. DFT Study on the Biosynthesis of Preasperterpenoid A: Role of Secondary Carbocations in the Carbocation Cascade. Chem. Pharm. Bull. 2020, 68, 487–490. DOI: 10.1248/cpb.c20-00037
  2. (a) Wu, Z.; Li, D.; Zeng, F.; Tong, Q.; Zheng, Y.; Liu, J.; Zhou, Q.; Li, X.-N.; Chen, C.; Lai, Y.; Zhu, H.; Zhang, Y. Brasilane Sesquiterpenoids and Dihydrobenzofuran Derivatives from Aspergillus Terreus [CFCC 81836]. Phytochemistry 2018156, 159–166. DOI: 1016/j.phytochem.2018.10.006(b) 他に5つのメチル基を有するセスキテルペンとしてpicrotoxane, marasmaneがあるが、数は限られている[3]
  3. Murai, K.; Lauterbach, L.; Teramoto, K.; Quan, Z.; Barra, L.; Yamamoto, T.; Nonaka, K.; Shiomi, K.; Nishiyama, M.; Kuzuyama, T.; Dickschat, J. S. An Unusual Skeletal Rearrangement in the Biosynthesis of the Sesquiterpene Trichobrasilenol from Trichoderma. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 15046–15050. DOI: 10.1002/anie.201907964
  4. Maeda, S.; Ohno, K.; Morokuma, K. Systematic Exploration of the Mechanism of Chemical Reactions: the Global Reaction Route Mapping (GRRM) Strategy Using the ADDF and AFIR Methods. Chem. Chem. Phys. 2013, 15, 3683–3701. DOI: 10.1039/C3CP44063J
  5. Reed, A. E.; Weinstock, R. B.; Weinhold, F. Natural Population Analysis. Chem. Phys. 1985, 83, 735–746. DOI: 10.1063/1.449486
山口 研究室

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 化学探偵Mr.キュリー9
  2. リガンド結合部位近傍のリジン側鎖をアジド基に置換する
  3. 【なんと簡単な!】 カーボンナノリングを用いた多孔性ナノシートの…
  4. 超一流誌による論文選定は恣意的なのか?
  5. 会社説明会で鋭い質問をしよう
  6. はしか流行?
  7. 高選択的な不斉触媒系を機械学習で予測する
  8. ヒドラジン

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. ベンゼン環記法マニアックス
  2. エリック・ソレンセン Eric J. Sorensen
  3. シクロプロパンの数珠つなぎ
  4. デンドリマー / dendrimer
  5. 酒石酸にまつわるエトセトラ
  6. ギー・ベルトラン Guy Bertrand
  7. 「極ワイドギャップ半導体酸化ガリウムの高品質結晶成長」– カリフォルニア大学サンタバーバラ校・Speck研より
  8. クリックケミストリー / Click chemistry
  9. 茅幸二、鈴木昭憲、田中郁三ら文化功労者に
  10. ボリルメタン~メタンの触媒的ホウ素化反応

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2021年2月
« 1月   3月 »
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728

注目情報

注目情報

最新記事

エキノコックスにかかわる化学物質について

Tshozoです。40年以上前でしょうか、手塚治虫氏の有名な作品「ブラック・ジャック」でこう…

秋田英万 Akita Hidetaka

秋田 英万(あきた ひでたか)は、日本の有機化学者である。千葉大学薬学研究院および東北大学薬学研究院…

香料化学 – におい分子が作るかおりの世界

(さらに…)…

ギ酸ナトリウムでconPETを進化!

塩化アリールのラジカルカップリング反応が開発された。芳香環の電子状態にかかわらず種々の塩化アリールに…

料理と科学のおいしい出会い: 分子調理が食の常識を変える

(さらに…)…

シビれる(T T)アジリジン合成

電気化学的に不活性アルケンと一級アミンをカップリングさせることで、N-アルキルアジリジンが合成された…

mi3 企業研究者のためのMI入門③:避けて通れぬ大学数学!MIの道具として数学を使いこなすための参考書をご紹介

最近よく耳にするデジタル・トランスフォーメーション(DX)やマテリアルズ・インフォマティクス(MI)…

産総研より刺激に応じて自在に剥がせるプライマーが開発される

産業技術総合研究所機能化学研究部門スマート材料グループ 相沢 美帆 研究員は、刺激を加える前には接着…

マイクロ波の技術メリット・事業メリットをお伝えします!/マイクロ波化学(株)10月度ウェビナー

10月は当社(マイクロ波化学)の技術あるいは当社の事業に興味がある方、それぞれをテーマにしたウェビナ…

宮田完ニ郎 Miyata Kanjiro

宮田 完ニ郎 (みやた かんじろう) は、日本の有機化学者である。東京大学大学院工学系研究科マテリア…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP