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化学者のつぶやき

目指せ抗がん剤!光と転位でインドールの(逆)プレニル化

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可視光レドックス触媒を用いた、インドール誘導体のジアステレオ選択的な脱芳香族的C3位プレニル化および逆プレニル化反応が報告された。α-アミノアルキルラジカルのGiese付加と、続くIreland–Claisen転位により(逆)プレニル化インドリンを与える。

インドールの(逆)プレニル化反応

プレニル基および逆プレニル基を有するインドリンは、抗がん活性、抗菌活性、抗真菌活性をもつアルカロイドに頻繁にみられる構造であり、その有用性から合成法が広く研究されてきた[1]。中でも、直接的な(逆)プレニル基の導入法として、インドール誘導体の脱芳香族的C3位(逆)プレニル化反応は多数の報告がある。これら反応はほとんどが電子豊富なインドールを対象としており[2,3]、求核性の低い電子不足インドールのプレニル化反応の研究例はごく少数であった(図1A)[4]

近年、Gloriusらは可視光レドックス触媒を用いたアクリル酸エステルの1,2-ジアルキル化を報告した(図1B)[5]。不飽和エステルに対しボロン酸エステルやα-シリルアミンから生じたアルキルラジカルがGiese付加し、続くIreland–Claisen転位によりジアルキル化体を与える。

今回Feng、Liuらは、上述の手法を用いて3位にエステル基をもつ電子不足インドール誘導体の脱芳香族的(逆)プレニル化反応の開発に成功した(図1C)。本反応では高ジアステレオ選択的にトランス2,3-二置換インドリンが得られる。

図1. (A)脱芳香族的(逆)プレニル化 (B)アクリル酸エステルの1,2-ジアルキル化 (C)本研究

 

“Photoredox-catalyzed Diastereoselective Dearomative Prenylation and Reverse-prenylation of Electron-deficient Indole Derivatives”

Chang, X.; Zhang, F.; Zhu, S.; Yang, Z.; Feng, X.; Liu, Y. Nat. Commun. 2023, 14, 3876.

DOI: 10.1038/s41467-023-39633-9

論文著者の紹介

研究者:Xiaoming Feng (冯小明) (研究室HP)

研究者の経歴:

1985 B.Sc., Lanzhou University, China

1985–1988 M.Sc., Lanzhou University, China (Prof. Ziyi Zhang)
1988–1993 Assistant/associate professor, Southwest Normal University, China
1993–1996 Ph.D., Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences, China
(Prof. Zhitang Huang and Yao-Zhong Jiang) 
1996–2000 Researcher, Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences,                                                                      China
1998–1999 Postdoc, Colorado State University, USA (Prof. Yian Shi) 
2000–                           Professor, Sichuan University, China
2020–                           Senior researcher fellow, Shenzhen Bay Laboratory, China

研究内容:不斉有機触媒、有機金属触媒の開発と合成、生物活性物質の合成

 

研究者:Yangbin Liu (刘杨斌)

研究者の経歴:

–2016 Ph.D., Sichuan University, China (Prof. Xiaoming Feng) 
2016–2020 Postdoc, the State University of New York, USA (Prof. Zhang Wang) 
Postdoc, University of Geneva, Switzerland (Prof. Clément Mazet)
2020–                             Associate researcher fellow, Shenzhen Bay Laboratory, China (Prof. Xiaoming Feng) 

研究内容:不斉触媒を用いた天然生物活性物質の合成

論文の概要

DMF中4CzIPN存在下、インドール1とα-シリルアミン2に室温で青色光を照射した後、60 °Cに昇温することで、逆プレニル化インドリン3が得られる。本反応は様々なアリルエステルやα-シリルアミンが利用でき、逆プレニル基(3)やプレニル基(4)、γ-ラクタム(5)をもつインドリンを与える(図2A)。 

機構解明実験では、本反応系にTEMPO(additive 1)を添加した場合は3aが得られず、アリルフェニルスルホン(additive 2)を添加した場合に低収率ながら3aとアミン2a-allylが得られた(図2B)。これらの結果から、本反応系中におけるα-アミノアルキルラジカルの生成が示唆された。以上の結果と他の対照実験(論文参照)より推定される反応機構を次に示す(図2C)。まず、青色光により励起された4CzIPN*がα-シリルアミン2を一電子酸化し、α-アルキルラジカルIとTMS+が生じる。ラジカルIがインドール1のC2位に付加し中間体IIを与え、4CzIPN·–がIIを一電子還元して4CzIPNが再生するとともに、シリルケテンアセタールIIIが生成する。続いて、ジアステレオ選択的にIreland–Claisen転位が進行し、逆プレニル化インドリン3が得られる。

図2. (A)基質適用範囲 (B)反応機構解明 (C)推定反応機構

以上、可視光レドックス触媒を用いた、電子不足インドール誘導体の(逆)プレニル化反応が開発された。合成された化合物のいくつかにヒト白血病細胞に対する細胞毒性が認められたことから、今後、本反応を利用したより高活性な分子の創製が期待される(詳細は論文参照)。

参考文献

  1. (a) Wang, H.; Gloer, J. B.; Wicklow, D. T.; Dowd, P. F. Mollenines A and B:  New Dioxomorpholines from the Ascostromata of Eupenicillium Molle. Nat. Prod. 1998, 61, 804–807. DOI: 10.1021/np9704056 (b) Li, S.-M. Prenylated Indole Derivatives from Fungi: Structure Diversity, Biological Activities, Biosynthesis and Chemoenzymatic Synthesis. Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 57–78. DOI: 10.1039/b909987p (c) Lindel, T.; Marsch, N.; Adla, S. K. Indole Prenylation in Alkaloid Synthesis. Top. Curr. Chem. 2011, 67–129. DOI: 10.1007/128_2011_204
  2. (a) Kimura, M.; Futamata, M.; Mukai, R.; Tamaru, Y. Pd-Catalyzed C3-Selective Allylation of Indoles with Allyl Alcohols Promoted by Triethylborane. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4592–4593. DOI: 10.1021/ja0501161 (b) Ruchti, J.; Carreira, E. M. Ir-Catalyzed Reverse Prenylation of 3-Substituted Indoles: Total Synthesis of (+)-Aszonalenin and (−)-Brevicompanine B. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 16756–16759. DOI: 10.1021/ja509893s (c) Müller, J. M.; Stark, C. B. W. Diastereodivergent Reverse Prenylation of Indole and Tryptophan Derivatives: Total Synthesis of Amauromine, Novoamauromine, and Epi -Amauromine. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 4798–4802. DOI: 10.1002/anie.201509468 (d) Tu, H.-F.; Zhang, X.; Zheng, C.; Zhu, M.; You, S.-L. Enantioselective Dearomative Prenylation of Indole Derivatives. Nat. Catal. 2018, 1, 601–608. DOI: 10.1038/s41929-018-0111-8 (e) Khopade, T. M.; Ajayan, K.; Joshi, S. S.; Lane, A. L.; Viswanathan, R. Bioinspired Brønsted Acid-Promoted Regioselective Tryptophan Isoprenylations. ACS Omega 2021, 6, 10840–10858. DOI: 10.1021/acsomega.1c00515
  3. (a) Roche, S. P.; Youte Tendoung, J.-J.; Tréguier, B. Advances in Dearomatization Strategies of Indoles. Tetrahedron 2015, 71, 3549–3591. DOI:1016/j.tet.2014.06.054 (b) Zheng, C.; You, S.-L. Catalytic Asymmetric Dearomatization (CADA) Reaction-Enabled Total Synthesis of Indole-Based Natural Products. Nat. Prod. Rep. 2019, 36, 1589–1605. DOI: 10.1039/c8np00098k
  4. Cerveri, A.; Bandini, M. Recent Advances in the Catalytic Functionalization of “Electrophilic” Indoles. Chin. J. Chem. 2020, 38, 287–294. DOI: 10.1002/cjoc.201900446
  5. Kleinmans, R.; Will, L. E.; Schwarz, J. L.; Glorius, F. Photoredox-Enabled 1,2-Dialkylation of α-Substituted Acrylates via Ireland–Claisen Rearrangement. Chem. Sci. 2021, 12, 2816–2822. DOI: 10.1039/d0sc06385a

山口 研究室

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