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一般的な話題

反応探索にDNAナノテクノロジーが挑む

 

 

流行りのDNAナノテクノロジーから、分かりやすそうで化学合成の観点から興味深いものをひとつ紹介します。

まったく新たな反応法の開発は、ほとんど偶然にもとづいていて、その内容もかたよっていました。例えば、全合成の何かを作る過程で、たまたま気づいた副反応が、やがてブレークスルーになる、などなど。しかし、「まさかその組み合わせで!?」のまさかを、もっと系統だった方法で探し出せないものでしょうか。

あふぅ……疲れるのとか好きじゃないから楽ちんな感じで反応が探索できたらいいなって思うな …… 

遺伝子操作をはじめ分子生物学勃興のいしずえを築いたDNAの活躍は、細胞から外へ出て、フラスコの中に場所を移してもまだまだ続いています。DNAコンピューターDNAオリガミをはじめ、DNAの化学性質にもとづく小さな小さな部品や構造は、化学合成しやすく使い勝手のよいDNAらしさを生かした工夫であふれています。

共有結合を交わさなくてもいい、水素結合を交わしてそばにいるだけでいい。そんなDNAは、配列にもとづいて相補な鎖を認識しあい、自律して対になっていきます。

 

分子内反応は分子間反応よりも起こりやすい

有機化合物の合成研究において、分子内反応は立体障害がなければ分子間反応よりも起きやすいことは、数ある鉄則のひとつと言ってもよいでしょう。互いに反応しあう原子団が近くに位置することが、この一因です。

同様に、DNAの鎖と鎖が水素結合を交わすことで、お互いの原子団が近づけば、期待通りに反応が進行しやすくなるはずです。そして、たとえ微量で反応を仕込んでも、ポリメラーゼ連鎖反応(polymerase chain reaction; PCR)で増幅が可能なDNAならば検出できます。これらが今回[1]紹介する反応探索法のキーポイントです。

 

舞台装置は、反応しそうな怪しい原子団配列を設計したDNAビオチンジスルフィドです。反応しそうな怪しい原子団は、アルキンとか、アルケンとか、ヨードベンゼンとか、フェニルホウ酸みたいなものが10数種類、試しに選ばれました。配列を設計したDNAは、どのDNA鎖にどの原子団をつけたのか区別できるように、そして期待する組と結合するように、デザインします。ビオチンは抽出の親和標識のために、ジスルフィドは還元剤を加えチオールに分解することで余計な部分を切り落とすためにかませてあり、反応した組のDNAと、反応しなかった組の DNAを分画できます。

 

GREEN0172.PNG

 

方法を順に説明すると、まず必要なものを化学合成します。そして、いろいろつけたDNAをごちゃまぜに混合します。そして、DNAが相補な鎖を認識して近づくような温度で反応させます。このとき、パラジウムなどの金属塩を加えて、いろいろな条件を試せます。反応後、還元剤を加えてジスルフィド結合を切断し、ビオチンを認識するアビジンという物質で反応生成物を釣ってきます。すると、反応した場合にのみDNAが手元に残ります。

微量しかない反応生成物をどうハイスループットに検出するかが、次のポイントとなります。ここで、登場するのが、従来は遺伝子産物の挙動を、ゲノムの遺伝子すべてを網羅して調べるために使われてきたDNAマイクロアレイのチップです。このチップは簡単に言うと、ガラス版にDNAオリゴヌクレオチド(断片)を印刷したものです。分画したサンプルDNAをポリメラーゼ連鎖反応(PCR)で増幅した後、このチップの上へ蛍光色素とともにハイブリダイズ(分子交雑・塩基対形成)させます。

 

GREEN0173.PNG

緑色が陽性・論文[1]より転載

 

そして、新たに見つかったアルキンアルケンの反応。スケールをあげて反応生成物を分析したところ、次のような反応が起こっていたようです。DNAがくっついていなくても、十分な条件が揃えばアルキンとアルケンの反応は進みます。条件を検討することで収率は90パーセント以上までいったそうです。

 

GREEN0174.PNG

アルキンとアルケンの反応で炭素間結合

このようにDNAで2つの原子団を近接させて反応を操る手法は、いろいろな方面に適用され、ユニークで新規な方法論として注目されています。例えば、大環状化合物のDNAで雛形化された化学合成[2]。あるいは、リボソームを模倣したDNAソーム(DNA based ribosome mimetic system; DNAsome)というシステムによる非標準アミノ酸ペプチドの化学合成[3]、などなど。

DNAだけが使えるテクニックで、まだまだ可能性は広がりそうです。共有結合のくびきでつながれなくてもいい、水素結合でそばにいるだけでいい。壊れるくらいに抱きしめて DNAが交わる先に、あなたは何色の未来を描きますか?

 

参考論文

  1. Reaction discovery enabled by DNA-templated synthesis and in vitro selection.” Matthew Kanan et al. Nature 2004 DOI: 10.1038/nature02920
  2. DNA-Templated Organic Synthesis and Selection of a Library of Macrocycles.” Zev J. Gartner et al. Science 2004 DOI: 10.1126/science.1102629
  3. Autonomous multistep organic synthesis in a single isothermal solution mediated by a DNA walker.” Yu He et al. Nature Nanotechnology 2010 DOI: 10.1038/nnano.2010.190

 

関連書籍

 

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  1. 『壊れるくらいに抱きしめて DNAが交わる先に、あなたは何色の未来を描きますか?』

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