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化学者のつぶやき

Dead Endを回避せよ!「全合成・極限からの一手」①(解答編)

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このコーナーでは、直面した困難を克服するべく編み出された、全合成における優れた問題解決とその発想をクイズ形式で紹介してみたいと思います。

第1回はDanishefskyらによるMyrocine Cの全合成を取り上げました(問題はこちら)。今回はその解答編になります。

Total Synthesis of (+/-)-Myrocin C
Chu-Moyer, M. Y.; Danishefsky, S. J.: Schulte, G. K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11213. DOI: 10.1021/ja00104a002

解答例

何はともあれ、副反応のメカニズムを理解しないと、次の一手は打てません。

脱離基Lをさまざまに変えても同じものが得られることから、問題文でも述べているとおり有機リチウム試薬と脱離基Lの交換は起きていません。tBu基が結合している位置を考えると、末端ビニル基炭素へと反応し、共役系をはさんでSN2’型置換するという、以下の機構で進行していると考えるのが妥当でしょう。

next_move_3.gifここで試薬X=(適切な嵩のある)求核剤と考えてみます。おそらく同じ末端ビニル基でXは反応し、同様の化合物B’を与えるはずです。しかし目的物CにはXが含まれていません。二当量目でXが除去されなければ不合理です。

鍵となるのは「XがX自身を求核攻撃できれば、Cができるのでは?」という発想です。もしもC-X結合がある程度切れやすく、また副生するX-Xが十分安定であれば、合理的な反応経路に成りえるわけです。

next_move_5.gifそのような特性をもつ求核剤Xは実際いくつか知られています。Danishefskyらは本合成にてスズアニオン、とくに試薬の立体的かさ高さや、反応性などの観点でtBuLiと相似性を持つ、Me3SnLiを採用しています。

next_move_4.gifこのクイズは先端研究の一部なので、いくつもの合理的解が当然ながら考えられます。例えば他にも「チオラートアニオンの求核付加→ジスルフィドとして脱離」などが別解として考えられると思います。
確かに実際のところはやってみるまで分かりませんが、「困難に直面した時の最善手は何か?」「自分ならどうするか?」を考えるケーススタディとしてみれば、こういうクイズは良質な題材ではないでしょうか。

 

全合成にもケーススタディ集があれば良いのにな

全合成は斯くの如くパズル的で、将棋や囲碁に負けずとも劣らない、知的ゲームとしての側面を強く持ち合わせています。

そして将棋界には、特定局面での最適な意思決定を問うような実戦的問題集があります。「次の一手」などがそれですね。麻雀界にも「次に何を切る?」といった類似のクイズがあります。

しかし全合成界には、そのような実践的な問題集はありません。一つの化学反応を深く学ぶには、ご存知「演習から学ぶ有機反応機構」、また穴埋め形式の合成演習書は「Organic Synthesis Workbook」などが有用です。しかし合成スキームを俯瞰する形で「次の一手」「戦略と洞察」「新しい発想」を問う位置づけにある演習書というと、手頃なものがありません。ですから今回のような巧みな全合成事例を集めて、クイズ形式にすればケーススタディ集としても使えるのでは?と思うのですが・・・そんな問題集、誰か作ってくれません?(自分が作れば!?という声が聞こえてきそうですが・・・汗)

全合成に携わっている玄人好みな合成化学者の方々にしか響かない記事だったかもしれません。まぁ趣味的にやってるブログですし、たまにはこんなコアなのも悪くないでしょう。好評であれば、今後もぼちぼちと紹介していきたいなと考えています。

 

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cosine

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博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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