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化学者のつぶやき

アニリン類のC–N結合に不斉炭素を挿入する

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アニリン類の炭素–窒素(C–N)結合に不斉炭素を挿入してキラルベンジルアミンとする手法が開発された。

芳香族C–N結合の活性化

芳香族C–N結合の活性化によるC–C結合形成反応は、豊富な化学フィードストックである芳香族アミン(アニリン類)を出発原料にできるため、昨今精力的に開発されている[1]。そのほとんどは遷移金属触媒を用いたカップリング反応であり、近年、様々なアニリン類が求電子剤として適用可能となった[1](図1A)。
一方で本論文著者のFanらは最近、カップリング反応とは異なる、アニリン類1の酸化的脱芳香族型官能基化法を開発した(図1B)。2015年にヨードシルベンゼン(PhIO)により脱芳香族化させたシクロヘキサジエンイミン中間体を、活性メチレン化合物と反応させ、カップリング反応では構築困難な四級炭素の構築に成功した[2a]。また、2018年にパラジウム触媒存在下、芳香族C–N結合にトリメチレンメタン基を挿入する手法も開発した[2b]。カップリング反応と異なり、脱離したアミン部位も有効的に活用することができる。
今回、Fanらは同様のシクロヘキサジエンイミン中間体に対し、キラルなスルホニウムイリドを求核剤に用い、アニリン類からキラルなa位置換ベンジルアミン2を得ることに成功した。形式的にアニリン類のC–N結合に”不斉炭素を挿入”できる新奇合成法である。

図1. 芳香族C–N結合の活性化 (A) 遷移金属触媒を用いたカップリング反応 (B) 酸化的脱芳香族型官能基化法 (C) 今回の反応

 

“Conversion of Anilines to Chiral Benzylic Amines via Formal One-Carbon Insertion into Aromatic C–N Bonds”
Li, L.; Yang, M.; He, Q.; Fan, R. Nat. Commun. 2020, 11, 4805.
DOI: 10.1038/s41467-020-18593-4

論文著者の紹介

研究者:Renhua Fan (范仁
研究者の経歴:
1994–1998 B.S., Jiangxi Normal University, China
1998–2003 Ph.D., Shanghai Institute of Organic Chemistry, China (Prof. Xuelong Hou)
2003–2006 Postdoc, Purdue University, U. S. A. (Prof. Alexander Wei)
2006–2011 Associate Professor, Fudan University, China
2011–           Professor, Fudan University, China
研究内容:有機金属触媒を用いた不斉反応の開発、グリーンケミストリー、コンビナトリアル化学

論文の概要

筆者らはトシル基で置換されたアニリン類1から、3工程で逐次的なキラルなa位置換ベンジルアミン2への変換に成功した(図2A)。まず、アルコール溶媒中1にPhIOを作用させた後、水素化ナトリウム存在下、アリールスルホニウムトリフラート塩CA1と反応させた。最後に銅触媒を作用させることで、2を得た。1の置換基R1はメチル基やフェニル基でも、反応は問題なく進行した(2a, 2b)。またスルホンアミド基のメタ位やオルト位に電子求引性のフルオロフェニル基やフルオロ基を導入した場合は、中程度から高収率で対応する2を与えた(2c, 2d)。なお、酸化的脱芳香族化の溶媒にトリフルオロエタノールを用いても、中程度の収率で2eを与えた。一方で、CA1のアリール基(R3)が電子求引性のトリフルオロメチル基やピナコールボリル基の場合、中程度の収率でそれぞれ2f及び2gを得た。R3をフラン環に変えるとエナンチオ選択性はやや低下するものの、2hが高収率で得られた。しかし、プロパギル基(2i)やビニル基(2j)では収率、エナンチオ選択性ともに低下した。
種々の機構解明実験の結果、筆者らは次の反応機構を提唱した(図2B)。1の酸化的脱芳香族化で生成したシクロヘキサジエンイミン中間体に、スルホニウムイリドが配座Aから立体選択的に反応が進行し、アジリジンが形成する[3]。続く銅触媒によるアジリジンの開環の際に、安定なオキソニウムカチオンを経由しR1がメタ位へ転位することで、2が得られる。

図2. (A) 基質適用範囲 (B) 推定反応機構

以上、アニリン類からキラルなベンジルアミンへの変換が達成された。芳香族C–N結合に”不斉炭素を挿入”できる本手法は多工程を要するが、C–N結合活性化の新たな可能性を切り拓くだろう。

 参考文献

  1. For reviews of transition-metal catalyzed C–N bond activation, see: (a) Boit, T. B.; Bulger, A. S.; Dander, J. E.; Garg, N. K. Activation of C–O and C–N Bonds Using Non-Precious-Metal Catalysis. ACS Catal. 2020, 10, 12109–12126. DOI: 1021/acscatal.0c03334 (b) Garcia-Carceles, J.; Bahou, K. A.; Bower, J. F. Recent Methodologies that Exploit Oxidative Addition of C–N Bonds to Transition Metals. ACS Catal. 2020, 10, 12738–12759. DOI: 10.1021/acscatal.0c03341
  2. For Fan’s previous works, see: (a) Wang, S.-E.; Wang, L.; He, Q.; Fan, R. Destruction and Construction: Application of Dearomatization Strategy in Aromatic Carbon–Nitrogen Bond Functionalization. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 13655–13658. DOI: 10.1002/anie.201508161 (b) Han, D.; He, Q.; Fan, R. Formal Group Insertion into Aryl C–N Bonds through an Aromaticity Destruction-Reconstruction Process. Nat. Commun. 2018, 9, 3423. DOI: 10.1038/s41467-018-05637-z
  3. Illa, O.; Arshad, M.; Ros, A.; McGarrigle, E. M.; Aggarwal, V. K. Practical and Highly Selective Sulfur Ylide Mediated Asymmetric Epoxidations and Aziridinations Using an Inexpensive, Readily Available Chiral Sulfide. Applications to the Synthesis of Quinine and Quinidine. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1828–1830. DOI: 10.1021/ja9100276

 

山口 研究室

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