求核置換反応 Nucleophilic Substitution

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2011/1/25
N, odos　有機反応データベース
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投稿者: cosine

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概要

各種の電子豊富な化学種（求核種：Nu）は、求電子剤としての基質を攻撃し、脱離基（L）と置換反応を起こす。これを求核置換反応(Nucleophilic Substitution)と総称する。

脂肪族炭素上における反応の場合、sp³炭素に脱離基を有する基質とは反応する。sp²もしくはsp炭素上に脱離基があっても、特別な場合以外には求核置換を起こすことはない。

芳香族化合物も通常求核置換に対して不活性であるが、電子求引性置換基をもつ芳香環や、ピリジンなどの電子不足複素環などを基質とする場合には、求核置換反応を起こしうる（芳香族求核置換反応）。

カルボニル炭素はsp²混成であるが、カルボニル基の電子求引性ゆえに、求核置換反応を考えることができる（求核的アシル置換）。

基本文献

Walden, P. Ber. 1895, 28, 1287, 2766.
Bent, H. A. Chem. Rev. 1968, 68, 587. DOI: 10.1021/cr60255a003

反応機構

一般に脱離基Lは、脱離した状態が安定である＝その共役酸のpKaが高いほど、性能が良いとされる。たとえば脂肪族求核置換反応におけるハロゲン脱離基の性能序列は、I＞Br＞Cl＞＞Fとなる。

脂肪族炭素上の求核置換反応は、以下のように大別される。

①単分子求核置換反応（S_N1反応）

・まず脱離基が解離して平面状のカルボカチオン中間体を生じ、そこへひき続き求核剤が反応する二段階的機構で進行する場合、これをS_N１反応と呼称する。
・一般に脱離基の解離が律速段階である。反応速度は基質の濃度のみに依存し、求核剤の濃度には非依存。1次の反応速度式で表される。
・求核攻撃はカルボカチオンの前背面いずれからも起こりうる。このため、攻撃を受ける炭素の立体化学は一部消失する。
・溶媒はカルボカチオンを安定化に十分な双極子モーメントを持ち、かつ脱離基を溶媒和して安定化できるものが反応を加速させる。果たして水やアルコールなどのプロトン性極性溶媒が好んで用いられる。
・求核剤の性能が低く塩基性の強い場合には、カチオン性中間体からの脱離反応(E1脱離)が競合する。またカチオン性転位反応(Wagner-Meerwein転位)も競合反応の一つ。

・基質が生じるカルボカチオンの安定性が高いほど、S_N１反応は起こりやすくなる。すなわち、S_N1の反応性は３級>２級>>１級>>メチルとなる。ベンジル位やアリル位などもカルボカチオンを安定化する効果があるため、S_N1反応を起こしうる。
・級数が高いほどカルボカチオンが安定になる理由は、隣接置換基からの超共役（hyperconjugation）で説明される。すなわち、カルボカチオンの空p軌道の隣接位に、電子の充填されたσ軌道が存在する場合、これが同一平面上に並ぶとσ→pへと電子の流れこみ(非局在化)が起こり得る。置換基の数が多いほど、この効果は大きくなるので、カルボカチオンの安定性は３級＞２級＞１級＞メチルとなる。

②二分子求核置換反応（S_N2反応）

・求核試薬の結合と、脱離基の解離が同時（協奏的）に起こる場合、これをS_N2反応と呼称する。求核剤・脱離基が中心炭素を挟んで反対方向に位置する、三方両錐型の遷移状態を取る。求核攻撃を受ける炭素の立体化学は反転する（Walden反転）。
・反応速度は基質と求核剤の濃度双方に１次ずつ依存する。すなわち、全体で反応速度は2次の速度式で表される。
・背面が立体的に混み合っていない基質ほど反応が早くなる。すなわち、S_N2の反応性はメチル＞1級＞2級>>3級となる。３級炭素上においては、特別な場合を除きS_N2は起こらない。
・溶媒としては、DMFやDMSOといった、非プロトン性極性溶媒が好んで用いられる。カウンターカチオンに溶媒和しつつも、求核剤を溶媒和せず裸のアニオンにすることで、反応性を向上させる効能を持つ。
・求核剤の性能が低く塩基として働いてしまう場合には、脱離反応(E２/E1cb脱離)が競合する。

③分子内求核置換反応（S_Ni反応）

ある特別な場合には、分子内で求核置換反応が起こる。典型例は塩化チオニルによるアルコールの塩素化である。この場合には脱離と求核攻撃が同じ側から起きるため、立体化学は保持される。求核剤担持型脱離基などを用いる系でも、S_Ni反応を起こすことが可能。

④アリル位求核置換反応（S_N1’/S_N2’反応）

アリル位に脱離基をもつ基質での置換反応は、反応点が２通り考えられる。脱離基に対してα位での置換反応を起こす場合は、通常のS_N1/S_N2反応と同様である。しかし脱離基に対してγ位にあるsp²炭素に対する攻撃も許容である。この場合には２重結合の移動を起こしつつ、脱離基を追い出す形式をが取られる。S_N1’/S_N2’反応と呼ばれる。

芳香族求核置換、求核的アシル置換に関しては別項を参照。

反応例

超脱離基であるヨードニウムイオンをもつアルケンは、sp²炭素上においても反転を伴って求核置換反応を起こすことが知られている。

実験手順

実験のコツ・テクニック

参考文献

外部リンク

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博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。