有機リチウム試薬 Organolithium Reagents

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有機リチウム試薬 Organolithium Reagents

2009/9/8
O, odos　有機反応データベース
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投稿者: Hiro

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概要

有機金属試薬の大まかな反応性は炭素-金属結合の分極度合いで決まり、炭素-リチウム結合は最も大きな分極(イオン結合性)を示す。このため有機リチウム化合物は、有機金属試薬の中では最も強力な性質を示し、Grignard試薬、有機亜鉛試薬などよりも反応性が高い。空気・水には不安定であり、反応時には激しく発熱する。このため、不活性ガス雰囲気下・脱水溶媒・低温条件で反応を行う必要がある。金属交換用試薬、求核剤もしくは強塩基として用いることが一般的。

基本文献

Chalk, A. J.; Hoogeboom, T. J. J. Organomet. Chem. 1968,11, 615. doi:10.1016/0022-328X(68)80091-9
Review: Mallan, J. M.; Bebb, R. L. Chem. Rev. 1969, 69, 693. DOI: 10.1021/cr60261a006
Review: Wu, G.; Huang, M. Chem. Rev. 2006, 106, 2596. DOI: 10.1021/cr040694k
Review: Seyferth, D. Organometallics, 2006,25, 2. DOI: 10.1021/om058054a

反応機構

リチウム-ハロゲン交換反応は、電子移動(SET)機構、もしくはハロゲンへの求核付加-脱離機構で進行する。（参考：J. Organomet. Chem. 1988, 352, 1.)
t-BuLiを用いるハロゲン-リチウム交換反応の場合には、ハロゲンに対して二当量の試薬が必要。（リチオ化後に生じるt-ブチルハライドとt-BuLiが反応して消費されるため）

反応例

※溶液中では会合状態(オリゴマー)として存在している。配位性添加剤を加え、会合を解離させてやると反応性を向上させることができる。N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)やヘキサメチルホスホラミド(HMPA)、ジメチルプロピレンウレア(DMPU)はその目的で頻用される試薬の例である。

※有機リチウムは求核剤および塩基としての両性質を兼ね備え、反応性の高さゆえの副反応を起こしやすい。塩基目的の使用においては、かさ高い二級アミンをリチオ化したリチウムアミド試薬を用いることが多い。代表的な試薬としてはLDA(Lithium diisopropylamide)、LiTMP(Lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide)、LHMDS(Lithium hexamethyldisilazide)などが挙げられる。

※他方、求核剤用途では、銅アート錯体(R₂CuLi)の形にして使用すれば、塩基性を抑えつつ求核付加・置換が行える。リチウム試薬はハード性が高く、α,β不飽和カルボニル化合物を基質とした場合、1,2-付加が1,4-付加に優先する。銅アート錯体を用いれば1,4-選択的に進行させることが可能。

・ⁿBuLi-KO^tBuのコンビネーションはSchlosser-Lochmann塩基とよばれ、超強塩基として働く。たとえば炭化水素のアリル位脱プロトン化などに用いることができる。^[1]光学活性アリルボランの合成などにおいて用いられることが多い。
Roushらの報告^[2]を下記に示す。

・(-)-Sparteineを配位性添加剤として加えると、エナンチオ選択的脱プロトン化が行える。以下に例を示す。[3]

実験手順

実験のコツ・テクニック

※よく用いられ市販もされている代表的な試薬としては、MeLi、PhLi、n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLiなどが挙げられる。

※市販のリチウム試薬はSure-sealedな試薬瓶に保存されてはいるが、シリンジ針を2～3回刺すと穴が開いて密閉性が格段に低下してしまう。テフロンシールやパラフィルムを何重かに巻いて保存する。より厳密に、かつ長期間保存したい場合はSchlenk管に移し替えて保存すると良い。

※適宜時期をみて濃度を滴定(titration)しておくと良い。簡便かつ信頼性の高い方法としては、ジフェニル酢酸法^[4]と2,2′-ビピリジル法^[5]が知られている。

※ヘキサンなど炭化水素系の溶媒中では一般に安定であるが、エーテル系溶媒中ではβ脱離反応を介し徐々に分解することが知られている( たとえばn-BuLiのTHF中0℃における半減期は24時間)。分解しやすさはDME＞THF>ジエチルエーテルの順。

※t-BuLiは反応性が大変高く、頻繁に発火事故を引き起こす。使用には十分注意し、大スケール反応の場合には、必ず消火器具を手元に備えておくこと。

参考文献

[1] Schlosser, M. Pure Appl. Chem. 1988, 11, 1627.

[2] Roush, W. R.; Ando, K.; Powers, D. B.; Halterman, R. L.; Palkowitz, A. D. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5579. doi:10.1016/S0040-4039(00)80816-3

[3] Kerrik, S. T.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9708. DOI: 10.1021/ja00025a066

[4] Kofron, W. G.; Baclawski, L. M. J. Org. Chem. 1976, 41, 1879. DOI: 10.1021/jo00872a047

[5] Watson, S. C.; Eastham, J. F. J. Organomet. Chem. 1967, 9, 165. doi:10.1016/S0022-328X(00)92418-5