[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

印象に残った天然物合成 2

[スポンサーリンク]

 

7月になり、どんどん蒸し暑くなってきましたが、いかがお過ごしでしょうか?

大学院生時代に先生方によく言われたのは、

<晴れの日の場合>

「今日は『実験日和』だ。バリバリ実験しなさい」

<雨の日の場合>

「雨でどうせ遊びに行けないんだから、バリバリ実験しなさい」

……蒸し暑いですが、とりあえず皆様元気よくやっていきましょう。

今回はWoodwardらによるErythromycinの全合成 1-3)を紹介します。

Erythromycinは、10個の不斉点を持つ14員環ラクトンと2つのデオキシ糖から構成されているマクロライドです。 合成する上で不斉点の構築は大きな見せ場の1つになるでしょう。

Woodwardらの合成ルートは下図に示すように、マクロラクトン化と2回のグリコシル化を最後に行う計画です。ラクトン化の前駆体は類似構造の繰り返し(図の水色枠部)であるため、化合物2を合成すればよいと考えられ、その等価体として環状ジチオアセタール3を調製することとしました。環状ジチオアセタール3は、ラネーニッケルを用いて脱硫すれば化合物2へ変換することができます。鎖状の分子を環状化合物として取り扱うことによって立体化学を制御しやすくする、というのがWoodwardのやり方なのです。

fs1.1
実際、エノン4の1,2-還元、およびオレフィン部位のジオール化を(基質コントロールで)立体選択的に行うことができ、化合物3を合成することに成功しています。Erythromycinの構造と改めて見比べてみると、この化合物3の設計は実に巧妙です。本全合成において、この設計が一番の見どころと言っても過言ではないかもしれません。

fs1.2

続いて、環化前駆体8の合成です。まず、得られた環状ジチオアセタール3をケトン5およびアルデヒド6へと変換します。ケトン5はMOM基をTFAで除去したのちに、アルコールを酸化することによって、アルデヒド6はラネーニッケルで脱硫とベンジル基の除去を行ったのち、脱水、オゾン分解を行うことによって合成しました。ケトン5はアルドール反応によってアルデヒド6と連結し、脱硫などの官能基変換によりセコ酸8へと導かれます。

fs1.3.1
さて、ここからマクロラクトン化の挑戦です。天然物からの減成も駆使して、17種類もの環化前駆体を用意し、検討を行っています。詳細は割愛しますが、下に示す3つの化合物のみが望むラクトンを生成する結果となっています。そのうち、基質AおよびBに関しては20%にも満たない苦しい収率です。しかしながら、どうやらジオールを環状の保護基で抑えることでラクトン化しやすいという知見を得て、基質Cに辿り着きました(収率70%!!)。
fs1.4.1

さらにいくつかの検討を重ね、環状カーバメート構造を有する環化前駆体9を用いてマクロラクトン化を行い、ラクトン10を収率70%で合成しています。

2015-11-16_14-10-34

 

最後に2回のグリコシル化です。溶解性の問題などがあり、環状カーバメートは先に除去しなければならなかったようです。そのため、はじめにペンタオール11を用いたグリコシル化を行うことになりました。なんとなく3位のアルコールの反応性が一番高そうですが……まずは5位から反応するようです。なかなか読み切るのが難しいところです。論文 3)で考察されていますので参考にしてみてください。2回目のグリコシル化は3位から進行し、化合物13を合成することに成功しています。

fs1.6

 

以下、保護基の除去とアミノ基の酸化によってerythromycinの不斉全合成を達成しています。最後のペンタオールのグリコシル化については、また別の記事で書いてみたいと思っています。

さて、少し話が変わりますが、「エリスロマイシン」の「エリスロ」って一体何なのでしょうか?

まず思いつくのは、ジアステレオマーを区別する際の「エリスロ」「スレオ」です。「エリトロ」「トレオ」とも言いますね。

語源は単糖の「エリトロース」「トレオース」だそうですが……

確かにエリスロマイシンはエリトロースの部分構造を有しています。でも、エリスロマイシンに特有の構造というわけでもなさそうですよね。

エリスロ」は「」の意味を持っているそうで、例えば、赤血球=erythrocyteで、他にも接頭辞「erythro」が付く英単語はいくつもあります。

ですが……あまりエリスロマイシンとは関係がない気がします。

語源というのはなかなか難しいですね。

ちなみに「マクロライド」の名付け親はWoodwardだそうですね。

Woodwardはまさに本天然物エリスロマイシンの合成研究中に亡くなられたとのことで、論文にも

“Deceased July 8, 1979.”

と記載されています。34年前のちょうど今頃ということになりますね。

本論文は、亡くなった恩師の他、様々な方々への感謝が比較的丁寧に述べられています。

文章も大変読みやすく、検討結果や考察も詳細に書かれていますのでぜひぜひ参考にして頂ければと思います。

 

参考文献

  1.  Woodward, R. B.;  Logusch, E.; Nambiar, K. P.; Sakan, K.; Ward, D. E.; Au-Yeung, B.-W.; Balaram, P.; Browne, L. J.; Card, P. J.; Chen, C. H.; Chenevert, R. B.; Fliri, A.; Frobel, K.; Gais, H.-J.; Garratt, D. G.; Hayakawa, K.; Heggie, W.; Hesson, D. P.; Hoppe, D.; Hoppe, I.; Hyatt, J. A.; Ikeda, D.; Jacobi, P. A.; Kim, K. S.; Kobuke, Y.; Kojima, K.; Krowicki, K.; Lee, V. J.; Leutert, T.; Malchenko, S.; Martens, J.; Matthews, R. S.; Ong, B. S.; Press, J. B.; Rajan Babu, T. V.; Rousseau, G.; Sauter, H. M.; Suzuki, M.; Tatsuta, K.; Tolbert, L. M.; Truesdale, E. A.; Uchida, I.; Ueda, Y.; Uyehara, T.; Vasella, A. T.; Vladuchick, W. C.; Wade, P. A.; Williams, R. M.; Wong, H. N.-C. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3210. DOI: 10.1021/ja00401a049
  2. Woodward, R. B.;  Logusch, E.; Nambiar, K. P.; Sakan, K.; Ward, D. E.; Au-Yeung, B.-W.; Balaram, P.; Browne, L. J.; Card, P. J.; Chen, C. H.; Chenevert, R. B.; Fliri, A.; Frobel, K.; Gais, H.-J.; Garratt, D. G.; Hayakawa, K.; Heggie, W.; Hesson, D. P.; Hoppe, D.; Hoppe, I.; Hyatt, J. A.; Ikeda, D.; Jacobi, P. A.; Kim, K. S.; Kobuke, Y.; Kojima, K.; Krowicki, K.; Lee, V. J.; Leutert, T.; Malchenko, S.; Martens, J.; Matthews, R. S.; Ong, B. S.; Press, J. B.; Rajan Babu, T. V.; Rousseau, G.; Sauter, H. M.; Suzuki, M.; Tatsuta, K.; Tolbert, L. M.; Truesdale, E. A.; Uchida, I.; Ueda, Y.; Uyehara, T.; Vasella, A. T.; Vladuchick, W. C.; Wade, P. A.; Williams, R. M.; Wong, H. N.-C. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3213. DOI: 10.1021/ja00401a050
  3. Woodward, R. B.;  Logusch, E.; Nambiar, K. P.; Sakan, K.; Ward, D. E.; Au-Yeung, B.-W.; Balaram, P.; Browne, L. J.; Card, P. J.; Chen, C. H.; Chenevert, R. B.; Fliri, A.; Frobel, K.; Gais, H.-J.; Garratt, D. G.; Hayakawa, K.; Heggie, W.; Hesson, D. P.; Hoppe, D.; Hoppe, I.; Hyatt, J. A.; Ikeda, D.; Jacobi, P. A.; Kim, K. S.; Kobuke, Y.; Kojima, K.; Krowicki, K.; Lee, V. J.; Leutert, T.; Malchenko, S.; Martens, J.; Matthews, R. S.; Ong, B. S.; Press, J. B.; Rajan Babu, T. V.; Rousseau, G.; Sauter, H. M.; Suzuki, M.; Tatsuta, K.; Tolbert, L. M.; Truesdale, E. A.; Uchida, I.; Ueda, Y.; Uyehara, T.; Vasella, A. T.; Vladuchick, W. C.; Wade, P. A.; Williams, R. M.; Wong, H. N.-C. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3215. DOI: 10.1021/ja00401a051

 

関連書籍

 

らぱ

らぱ

投稿者の記事一覧

現在、博士課程にて有機合成化学を学んでいます。 特に、生体分子を模倣した超分子化合物に興味があります。よろしくお願いします。

関連記事

  1. 有機合成化学協会誌2017年7月号:有機ヘテロ化合物・タンパク質…
  2. ノーベル化学賞2011候補者一覧まとめ
  3. Al=Al二重結合化合物
  4. 創薬人育成サマースクール2019(関東地区) ~くすりを創る研究…
  5. 無金属、温和な条件下で多置換ピリジンを構築する
  6. 【追悼企画】水銀そして甘み、ガンへー合成化学、創薬化学への展開ー…
  7. 「ヨーロッパで修士号と博士号を取得する」 ―ETH Zürich…
  8. フロリゲンが花咲かせる新局面

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. わずかな末端修飾で粘度が1万倍も変わる高分子
  2. 岡大教授が米国化学会賞受賞
  3. 静電相互作用を駆動力とする典型元素触媒
  4. イタリアに医薬品販売会社を設立 エーザイ
  5. 日本にノーベル賞が来る理由
  6. 【インドCLIP】製薬3社 抗エイズ薬後発品で米から認可
  7. 鈴木 章 Akira Suzuki
  8. Post-Itのはなし ~吸盤ではない 2~
  9. アルキンメタセシス Alkyne Metathesis
  10. ヘロナミドA Heronamide A

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

注目情報

注目情報

最新記事

第15回ケムステVシンポジウム「複合アニオン」を開催します!

第14回ケムステVシンポが2月3日に開催されますが、その二日後にもアツいケムステVシンポが開催されま…

不斉反応ーChemical Times特集より

関東化学が発行する化学情報誌「ケミカルタイムズ」。年4回発行のこの無料雑誌の紹介をしています。…

2021年化学企業トップの年頭所感を読み解く

2021年が本格始動し始めている中、化学企業のトップが年の初めに抱負や目標を述べる年頭所感を続々と発…

転職を成功させる「人たらし」から学ぶ3つのポイント

転職活動を始めた場合、まずは自身が希望する職種、勤務地、年収などの条件を元にインターネットで求人を検…

mRNAワクチン(メッセンジャーRNAワクチン)

病原体のタンパクをコードしたmRNAをベースとしたワクチン。従来のワクチンは、弱毒化・不活化した病原…

第139回―「超高速レーザを用いる光化学機構の解明」Greg Scholes教授

第139回の海外化学者インタビューはグレッグ・ショールズ教授です。トロント大学化学科(訳注:現在はプ…

分子の対称性が高いってどういうこと ?【化学者だって数学するっつーの!: 対称操作】

群論を学んでいない人でも「ある分子の対称性が高い」と直感的に言うことはできるかと思います。しかし分子…

非古典的カルボカチオンを手懐ける

キラルなブレンステッド酸触媒による非古典的カルボカチオンのエナンチオ選択的反応が開発された。低分子触…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP