銀カルベノイドの金属特性を活用したフェノール類の不斉脱芳香族化反応

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スポットライトリサーチ

銀カルベノイドの金属特性を活用したフェノール類の不斉脱芳香族化反応

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第120回のスポットライトリサーチは、千葉大学大学院医学薬学府薬化学研究室（根本哲宏教授）博士後期課程3年の中山弘貴（なかやまひろき）さんです。

根本研究室では、創薬研究に向けた (1)高効率分子変換法の開発、(2)合成プロセスの短工程化を実現する触媒的合成法の開発、(3)生物活性有機化合物、天然物合成、(4)エピゲノム異常制御のための機能性分子合成が行われています。

今回スポットを当てる中山さんは、銀カルベノイドを用いたフェノール類の不斉脱芳香族化反応を開発しました。アザスピロ環を有する化合物は有用な生物活性を示すものが多い一方で、三次元的に複雑な構造をもつことから合成は困難とされています。中山さんらによって開発された反応を用いれば、これらの化合物が簡便に合成できる可能性があります。

中山さんの成果はこの度JACS誌に掲載され、プレスリリースとしても発表されました。

Hiroki Nakayama, Shingo Harada*, Masato Kono, Tetsuhiro Nemoto*

”Chemoselective Asymmetric Intramolecular Dearomatization of Phenols with α-Diazoacetamides Catalyzed by Silver Phosphate”

J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 10188.　DOI: 10.1021/jacs.7b04813

この研究において中山さんの指導にあたられた、原田慎吾助教からコメントを頂いております。

中山君は冷静沈着ながらも、研究プロジェクトに対し熱い闘志を持った一人前の化学者です。本研究テーマを進めるにあたり、反応設計からメカニズム解析まで、鋭い洞察力をフルに活用して検討を行い、最終的になぜこうなったと思わざるを得ない反応条件（水素結合制御の反応で2-Butanoneを溶媒、Benzoic acidを添加剤として使用）に辿り着きました。研究室では余り多くは話さず、背中で語るクールな先輩というイメージです。教員は勿論、同輩・後輩からの人望も厚い中山君ですが、今年度末には卒業を控えております。アカデミックの世界でも十分に活躍が期待できる稀有な人材ですが、PhDの取得後は某有名試薬会社で働く予定です。千葉大学薬化学研究室で培った経験をもとに、新天地ではさらに飛躍を遂げてくれるものと信じております。

原田慎吾

インタビューと合わせて、ぜひ原著論文も読んでみてください！

Q1. 今回のプレスリリースの対象となったのはどんな研究ですか？

「銀カルベノイドの金属特性を活用したフェノール類の不斉脱芳香族化反応」を開発しました。

多様な反応を起こす金属カルベノイドの化学選択性を触媒金属を用いて制御することにより、フェノール類の脱芳香族化を化学選択的に進行させることに成功しました。さらにキラルリン酸を配位子とする銀触媒を用いることで不斉脱芳香族化へも展開し、エナンチオ選択的な銀カルベノイド反応の開発に初めて成功しました。

本反応を用いることでフェノール類の様な平面分子から三次元的なアザスピロ環骨格を構築することができます。フェノール環のオルト位のみに置換基をもつ基質でも高いエナンチオ選択性で進行する点が、これまでの不斉脱芳香族化反応には無かった利点です。

また密度汎関数法に基づく理論計算により、銀カルベノイドが高い求電子性を有しており、反応性の差異に寄与していることを明らかにしました。

Q2. 本研究テーマについて、自分なりに工夫したところ、思い入れがあるところを教えてください。

思い入れがあるのは、予期せずに銀触媒が良い結果を与えることを見出したところです。本研究は、近年盛んに研究されている「金属カルベノイドの反応性は配位する金属により異なる」という報告を基にしています。当初は報告例がある他の金属で検討を進めていましたが、ダメそうな実験結果が得られてきたことから研究を断念しつつありました。その際手元にあった銀触媒を念のためにと試したところ、望みの反応が中程度のエナンチオ選択性で進行したことから、最終的に最適化された銀触媒にたどり着きました。銀カルベノイドを有機合成に用いる例はあまり知られていなかったため、候補として考えていませんでしたし、得られた結果に非常に驚きました。あの時思いつきで銀触媒を試していなかったら、この結果は無かったと思います。

Q3. 研究テーマの難しかったところはどこですか？またそれをどのように乗り越えましたか？

収率を改善するところが難しかったのですが、添加剤として安息香酸を用いることで解決しました。溶媒や配位子、濃度や温度などを種々検討しましたが、収率は60%程度にとどまっていました。添加剤を加えようと考えましたが、銀カルベノイド反応の先行研究では添加剤を加えている報告はなく手探りの状態でした。数%で得られた副生成物の構造から推定した反応機構をもとに、プロトンソースを添加するアイデアを思いつきました。安息香酸をはじめとして種々のカルボン酸を検討した結果、収率を改善することができました。

Q4. 将来は化学とどう関わっていきたいですか？

将来的にも、化学を通じて新しいモノや価値を生み出すことを続けたいと考えています。学位取得後は企業の研究者として働く予定なので、工業的な側面からモノづくりに携わり、化学の進展に少しでも貢献していきたいです。私は薬学部において多くの科目を学ぶ中で有機化学にハマり、研究もそれ一筋で6年間続けてきました。今後は有機合成化学を基盤としながらも、それだけにとどまらず他の分野にも挑戦することで、自分の可能性を広げていきたいです。

Q5. 最後に、読者の皆さんにメッセージをお願いします。

この研究は、上手くいかなかった実験の末にダメ元で試した実験で得られた予期せぬ結果からスタートしました。新しい発見は思いがけずに見つかることも往々にしてあります。それは運もあるのかもしれませんが、その様なセレンディピティに巡り合えるどうかはどれだけ真摯に研究に取り組んでいるかによると思います。上手くいかない結果が続いても、焦らずに1つ1つの実験を大切にしていけば、いずれチャンスを掴むことができるのではないでしょうか。