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化学者のつぶやき

巻いている触媒を用いて環を巻く

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ペプチドフォルダマーを触媒に用いた大環状化合物構築法が報告された。フォルダマーのらせん構造およびアミノ酸残基の配列が、望まぬ分子間反応を抑制し、迅速に環を構築する。

大環状骨格(マクロサイクル)の構築

大環状化合物(マクロサイクル)は、医薬品、香料、生体内のイオン検知技術などに用いられている。一般的に大環状化合物は直鎖分子のマクロ環化により構築されるが、この過程はエントロピー的に不利であり、望まない分子間反応が競合するため困難とされてきた。これまで大環状骨格の構築では、クラウンエーテル合成や閉環メタセシスの例にみられるように、非共有結合性相互作用による配座の安定化によってこの問題を克服してきた(図 1A)(1)。いずれも優れた大環状骨格の構築法であるが、前駆体に非共有結合を形成可能な官能基を有する必要があった。

ウィスコンシン大学マディソン校のGellman教授らは以前に、αおよびβアミノ酸からなる螺旋状ペプチドが、ホルムアルデヒドとアルキルアルデヒドのアルドール反応を触媒することを明らかにした(図 1B)(2)。二つの二級アミン部位をもつペプチドフォルダマーが二機能性触媒として機能する。今回本手法を応用し、一級アミンと二級アミンを有するフォルダマー触媒1を用いた分子内アルドール反応による大環状化合物の合成法が開発された(図 1C)。1を用いることで、問題とされる分子間反応が抑制でき、非共有結合性相互作用を利用しない大環状骨格構築が可能になった。

図1. (A) これまでの大環状骨格構築法 (B) ペプチドフォルダマー触媒を用いた分子間アルドール反応 (C) 今回の報告

 

Foldamer-Templated Catalysis of Macrocycle Formation
Girvin, Z. C.; Andrews, M. K.; Liu, X.; Gellman, S. H. Science 2019, 366, 1528–1531.
DOI: 10.1126/science.aax7344

論文著者の紹介


研究者:Samuel H. Gellman
研究者の経歴:
1981 B.A., Harvard University, USA
1986 Ph.D., Columbia University, USA (Prof. Ronald Breslow)
1986-1987 Postdoc, California Institute of Technology, USA (Prof. Peter Dervan)
1987- University of Wisconsin-Madison, USA
研究内容:生物活性のあるポリマーの設計、ペプチドフォルダマーの研究

論文の概要

はじめに著者らは、フォルダマー触媒1を用いて構築可能な環サイズを調査した(図 2A)。以前報告したフォルダマー触媒を用いた交差アルドール反応の条件にて、炭素鎖の長さが異なる種々の対称ジアルデヒドD1D4を反応させた。その結果、全ての基質で中程度から高収率で目的の大環状構造を有するE体エナールE1E4が得られた。本手法は環歪みの大きい12員環形成にも適用できたものの、長時間を要し、さらに二量体の環化体が得られた。二級アミンとしてピロリジン、一級アミンとしてn-ブチルアミンを触媒として用いた対照実験ではE1E4の収率は大幅に低下した。また、11種類のペプチドフォルダマーの反応性を比較した結果から、本反応に適したペプチドフォルダマーの構造上の要件が明らかとなった(図 2B)。
次に、本反応の有用性を示すべく、大環状構造を有する天然物ロバストール(4)の全合成に本反応を応用した(図2C)。フェニルボロン酸誘導体より五工程で調製したビアリールエーテル2に対し、ペプチドフォルダマー触媒1を作用させた。その結果、目的の22員環を有するE体エナール3が位置異性体の混合物として得られた。その後数工程の官能基変換を経て4の全合成を達成した。

図2. (A) 基質適用範囲 (B) ペプチドフォルダマーの検討 (C) Robustolの全合成

 

以上、ペプチドフォルダマーを触媒として用いた大環状化合物の合成法が報告された。フォルダマー自体が極性官能基を有するため、広範な官能基耐性を示す可能性を秘めており、大環状部位を有する医薬品などへの応用が期待できる。

参考文献

  1. Marti-Centelles, V.; Pandey, M. D.; Burguete, M. I.; Luis, S. V. Macrocyclization Reactions: The Importance of Conformational, Configurational, and Template-Induced Preorganization. Chem. Rev. 2015, 115, 8736–8834. DOI: 10.1021/acs.chemrev.5b00056
  2. (a) Choi, S. H.; Guzei, I. A.; Spencer, L. C.; Gellman, S. H. Crystallographic Characterization of Helical Secondary Structures in 2:1 and 1:2 α/β-Peptides. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 2917–2924. DOI: 10.1021/ja808168y (b) Girvin, Z. C.; Gellman, S. H. Exploration of Diverse Reactive Diad Geometries for Bifunctional Catalysis via Foldamer Backbone Variation. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 12476–12483. DOI: 10.1021/jacs.8b05869
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