スウェーデン王立科学アカデミー（Royal Swedish Academy of Sciences）は3日、2018年のノーベル化学賞（Nobel Prize in Chemistry）を、米国人のフランシス・アーノルド（Frances H. Arnold）氏(酵素の指向性進化法の解明に対して)、同じく米国人のジョージ・スミス（George P. Smith）氏、英国人のグレゴリー・ウィンター（Gregory P. Winter）氏(ペプチドと抗体のファージディスプレイの開発)に授与すると発表した。

今年はなんとタンパク質の進化分子工学にスポットが当たりました。

Frances Arnold (ランダムミューテーションによる酵素の指向進化)
George Smith (ファージディスプレイ法の発展)
Gregory Winter (創薬へのファージディスプレイの応用)

以上3名がノーベル化学賞の受賞者です！

指向性進化法による酵素の進化

Frances Arnold教授は、酵素をコードしているDNAにランダムに変異を入れ、さらにこの変異DNAを大腸菌に導入。様々な変異酵素を発現させ、望みの酵素活性を持つ酵素を選択することを繰り返すという手法で、”進化の力を借りて”望みの酵素を生み出すという手法を提案・確立しました。
指向進化とよばれるこの方法は、有害な物質の使用などを極力抑えた技術であることが高く評価されていると同時に、生命の進化のプロセスをそのまま活用しているために、進化を観察するような部分があるのも面白いポイントです。
効率よく機能改変されたタンパク質を効率よく生み出すことができ、指向進化法によって生産された”スーパー酵素”が、バイオ燃料や医薬品など様々なものの製造に使用されています。

シトクロムP450の異型であるP411を進化させることでシクロプロパン化を行えるバイオ触媒（ノーベル賞財団のプレス資料より）

ファージディスプレイ法による抗体医薬の進化

Arnold教授らによって研究された指向進化法とはまったく異なるアプローチによっても、「タンパク質の進化」が達成されています。

それがファージディスプレイ（Phage Display）法です。ひと言で述べるならば、「医薬標的にくっつくタンパク質を、ウィルスの生化学的しくみを拝借し、自然淘汰過程を模したやり方によって素早く見つけ出してくる手法」になります。

受賞者の一人であるGeorge P. Smith教授は、バクテリオファージと呼ばれる細菌感染性ウィルス表面にランダムペプチド配列を提示できることをまず示しました（1985[1]）。ランダム配列を持つファージを多数集めたライブラリを作り、その中から抗体に結合できるファージのみを選択的に釣り出してこれることもその後示しました（1988，1990[2,3]）。この研究によって、「特定のタンパク質と相互作用できるペプチド配列が、ファージディスプレイ法によって簡便に見いだせる」という基礎的事実が明らかにされました。

ノーベル賞財団のプレス資料より引用・改変

ただ、これだけでは「そういうこともできますね」以上の話になってくれません。技術を実用水準まで改良し、抗体医薬の効率的探索法へと応用したのが、もう一人の受賞者であるGregory P. Winter教授です。

抗体医薬は「生体内で作られる巨大タンパク質＝抗体を薬として使う」というアイデアに基づいています。しかし、動物の免疫応答によって抗体を多数作成し、そこから最適なものを選ぼうとすると、膨大な手間とコストがかかってしまうため現実的ではありません。

Winter教授は、試験管内で簡便に行える抗体医薬探索法として、ファージディスプレイ技術が応用できることを示しました(1990[4])。

やりかたは以下の通りです。まず、抗体結合サイト（Y字の先）の配列遺伝子をファージDNAに組み込み、様々な抗体提示ファージライブラリを作り、医薬標的にくっつくものだけをつり出してきます。ここまではSmith教授の研究を抗体に応用したという話ですが、これに加えて進化論でおなじみの「変異導入」→「自然淘汰」を模した過程が組み込まれているのがミソです。この選択サイクルを繰り返すことにより、より強く選択的に医薬標的へと結合できる抗体配列のみが生き残ってくるわけです。

ノーベル賞財団のプレス資料より引用・改変

この手法で見いだされた史上初の抗リウマチ抗体医薬（adalimumab, 商品名ヒュミラ）が、のちに承認されました（2002年）。この開拓的成果をきっかけに、ファージディスプレイ技術を用いた抗体医薬開発が世界中で行なわれるようになったのです。

Winter教授はこの他にも、抗体医薬の免疫原性をおさえるヒト化抗体製造法の確立、化学修飾によってファージ提示ペプチドを「特殊ペプチド化」する技術など、現代的な医薬開発に欠かせない技術開発を多数果たしています。

というわけで、特に後半の技術はすでに実用化もされており、ノーベル賞の候補者にも名を連ねていました。酵素も含めた進化分子工学でくるとは全く予想もつきませんでしたが、素晴らしいサイエンスだと思います。受賞者のみなさんおめでとうございます！

関連文献

1. “Filamentous fusion phage: novel expression vectors that display cloned antigens on the virion surface.” Smith, G. P. Science 1985, 228, 1315-1317. DOI: 10.1126/science.4001944
2. “Antibody-selectable filamentous fd phage vectors: affinity purification of target genes.” Parmley, S. F.;  Smith, G. P. Gene 1988, 73, 305-318.
3. “Searching for peptide ligands with an epitope library.” Scott, J.K.; Smith, G. P. Science 1990, 249, 386-390.
4. “Phage antibodies: filamentous phage displaying antibody variable domains.” McCafferty, J.; Griffiths, A. D.; Winter, G.; Chiswell, D. J. Nature 1990, 348, 552-554. doi:10.1038/348552a0