化学のちからで抗体医薬を武装する

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化学のちからで抗体医薬を武装する

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化学者の総力をあげても新しいリード化合物は見つからない！？それでも創薬における化学の役割は健在のはず。今回は、化学らしさをまとったアプローチで注目の武装抗体について紹介します。

化学と生物学が交差するとき物語は始まる

抗体とは動物が作るタンパク質の1つです。世界中の化合物をスクリーニングして調べなくても、標的と結合する抗体を作成することができるという点が、抗体医薬のポイントでした(参照:低分子医薬に代わり抗体医薬がトップに？)。

Y字型をした抗体タンパク質

効いてほしい場所だけではなく、体全体の他の場所にも薬が効きすぎてしまうことは、抗がん剤でとくに顕著なことですが、もちろん好ましくありません。結果として、やり過ごすことのできない副作用が起こります。具体的に例をあげると、細胞分裂が盛んながん細胞を狙って医薬品を作ろうとします。しかし、このような場合、同様に盛んな細胞分裂で機能を維持している場所、免疫を担当する細胞・消化管の細胞・毛根の細胞にまで、薬が効きすぎてしまうことになります。すると、副作用として、感染症に弱くなり、下痢を起こし、頭髪が抜け落ち、といったようなことになってしまいます。

薬が効いてほしい場所にだけ薬を届ける工夫を、ドラッグデリバリーシステムと呼びます。このような様式には、いくつかのアプローチがあります。その中でも、とくに有望とされるひとつが抗体を使った方法です。抗体が効いてほしい組織の細胞を認識し、薬剤を目的の場所へと導きます。これによって、余計な場所で薬が効きすぎないように制御できます。がん組織にしてみれば、さながら「爆発物を郵送された」ようなものです。

第Ⅱ相臨床試験で良好な結果を出しており、最終段階である第Ⅲ相臨床試験が継続中、2012年に世界で申請を予定している乳がん治療薬T -DM1を例に詳細を解説しましょう。

トラスツズマブをメイタンシンで武装する。

これから例にあげていくT-DM1の抗体の部分は、トラスツズマブ(ハーセプチン)です。アメリカ食品医薬局(FDA)に認可された世界で最初のヒト化モノクローナル抗体治療薬であり、その経緯は映画『希望のちから（Living Proof）』にもある通りです。乳がんの多くではHER2(human epidermal growth factor receptor 2)と呼ばれる受容体タンパク質が過剰に発現しています。トラスツズマブの標的はがん細胞の細胞膜に分布したHER2タンパク質です。HER2タンパク質が受け取るはずだった細胞どうしのやりとりを、トラスツズマブだけでもブロックできます。しかし、腫瘍の拡大を抑えるだけではなく、腫瘍そのものを縮小させるために、もっと効果的な方法はないのでしょうか。

答えのひとつは武装抗体[1],[2]。細胞にとって毒となる化合物を結びつけて抗体を武装します。

結びつける低分子化合物としては、メイタンシノイド薬(maytansinoid drug; DM)が選ばれました。メイタンシノイドとは、アフリカの低木メイテナス・セラタ(Maytenus serrata )から単離されたメイタンシン(maytansine)をリード化合物として改良された分子たちです。チューブリンと呼ばれるタンパク質が重合して、微小管と呼ばれる細胞骨格を作る過程を、これらのメイタンシノイド化合物は抑制します。微小管は細胞分裂の紡錘糸を作ったりと重要な機能を持っており、活発な細胞でチューブリンの重合が阻害されるとひとたまりもありません。しかし、これらのメイタンシノイド化合物は毒性が強すぎたため、あまり抗がん剤としては使われていませんでした。やたらめったら効きすぎてしまうのです。

メイタンシンの構造・クリックして拡大

抗体のトラスツズマブにリンカー分子をつけ、改良されたメイタンシノイドのひとつをリンカー分子にジスルフィド結合でつけると、武装抗体T-DM1のできあがりです。武装抗体T-DM1はがん組織まで来ると乳がんの細胞膜上にあるHER2タンパク質を目印にとりつきます。HER2タンパク質とともに武装抗体T-DM1がエンドサイトーシスで細胞の内部へ取り込まれると、酸化還元環境が変わりジスルフィド結合が切断、抗体に結び付けられた毒として機能する低分子化合物ががん細胞のみをやっつけます。

つまりこういうこと

化学が拓く次世代医薬の明日

抗体を用いたドラッグデリバリーシステムは、武装抗体T-DM1以外にも多数が臨床試験中です。低分子化合物をつなげた抗体だけではなく、放射性原子をつなげた抗体やプロドラッグを切断する酵素を融合させた抗体などなど、いろいろなタイプの抗体医薬が難病の克服に向けて開発中です。光を使ったり[3]、糖鎖を改変したり[4]、さらに機能を高める工夫も研究中です。

ただ遺伝子やタンパク質を操作するだけでは、なかなか次世代医薬の先には至れないでしょう。天然化合物を単離するだけではなく、薬としてふさわしいように化学構造のデザインを改良し、発想の転換で複数のブロックを自由自在に化学結合でつなげあわせる化学のちからは、ひとの手でよりよい物質を作ろうというちからでもあると思います。

化学と生物学が交差するとき物語は始まる

生き物が進化する過程で遭遇するはずもなかったような相容れない低分子とタンパク質を結びつける。原子と原子の結合を仲介するだけではなく、周辺分野の概念と概念の間を仲介して、化学は新しい反応を引き起こす。

抗体医薬もそのひとつ。たくさんの人々の幸せのために、次のフェーズでもよい結果が得られることを祈っています。

参考文献・参考動画

[1] “Arming antibodies: prospects and challenges for immunoconjugates”

Nature Biotechnology 2005 Review DOI: 10.1038/nbt1141

[2] “Antibody targeted drugs as cancer therapeutics”

Nature Reviews Drug Discovery 2006 DOI: 10.1038/nrd1957

[3] “Cancer cell–selective in vivo near infrared photoimmunotherapy targeting specific membrane molecules” Makoto Mitsunaga et al.
Nature medicine 2011 DOI: 10.1038/nm.2554

[4] ポテリジェント抗体の解説動画 http://www.potelligent.com/japanese/movie_j.html

抗体を目印にして免疫細胞が異物を除去する作用を増強するために、抗体に課された制限を糖鎖のフコースを除くことで解除します。