[スポンサーリンク]

一般的な話題

核酸医薬の物語3「核酸アプタマーとデコイ核酸」

GREENk00x.PNG

核酸医薬シリーズのパート3です。タンパク質など標的分子と相互作用して機能そのものを調節するタイプとして、核酸アプタマーデコイ核酸について紹介します。

化学と生物学が交差するとき物語は始まる

  • 目次

核酸医薬の物語1「化学と生物学が交差するとき

核酸医薬の物語2「アンチセンス核酸とRNA干渉薬

核酸医薬の物語3「核酸アプタマーとデコイ核酸」(本記事)  

化学と生物学が交差するところまで物語を続けられるように、パート1ではちょっと無味乾燥ですが、核酸自体の化学性質にスポットを当てて、基本となる内容を確認しました。パート1の要点はと言うと……

 ・ウイルスを運び屋とした遺伝子治療と違う

・大量合成できるため製造コストも安い

・自然にあったものを改良して不可能を可能に変える化学の活躍シーンがたくさん

……です。「えぇっ!なんでそうなるの!?」という方は「核酸医薬の物語(1)」をご覧ください。「核酸医薬の物語(2)」と「核酸医薬の物語(3)」は独立しているため、どちらから読んでも大丈夫です。

化学と生物学が交差するとき物語は始まる

 

簡単に言うと、核酸アプタマーとは、抗体医薬の核酸版です。ここでは、黄斑変性症治療薬のペガプタニブ(pegaptanib)を例に解説したいと思います[1]。

ペガブタニブの標的分子は、血管内皮細胞増殖因子(vascular endothelial growth factor; VEGF)と呼ばれるタンパク質です。黄斑変性症 で視力が低下していく理由は、もろい血管がやたらとできて、老廃物が滲み出すからです。ペガブタニブは、血管新生のシグナル分子であるVEGFと結合することで、細胞どうしのやりとりを遮断します。

実は、ペガブタニブと同じくVEGFを標的とした抗体医薬はすでにあります。しかし、これに対して、核酸アプタマーは、製造コストをはじめいくつかの点で、抗体医薬にまさる特長を持ちます。

抗体医薬が免疫細胞から選び出されてできあがる一方、核酸医薬のペガプタニブはどのように作られたのかというと、セレックス(systematic evolution of ligands by exponential enrichment; SELEX)法のような進化工学の手法によります。多様な配列を備えた核酸のライブラリーから、VEGFを特異的に認識する配列としてペガブタニブは選び出されました。配列の情報さえ分かれば、しめたもの。化学合成はラクチンです。

最近になって、人工の核酸アプタマーと同様に、RNAが分子を認識して結合する天然のシステムとして、リボスイッチ(riboswitch)の存在が、ここ数年で明らかにされてきました。リボスイッチのようにRNAが分子を認識する能力には、検討すべき可能性がまだまだ感じられます。

GREEN00383d.PNG

ペガプタニブの構造式 / クリックで拡大

 

  • デコイ核酸

遺伝子の発現を調節する転写因子(transcription factor; TF)と呼ばれるタンパク質は、それぞれに特別な配列を認識して染色体上のDNAと結合する能力を持ちます。デコイ核酸の標的は、この転写因子です。転写因子として機能するNF-κBタンパク質が認識するDNA配列をもとに設計されたデコイ核酸[2]でとくに研究が進んでいます。ここで言う「デコイ(decoy)」とは、おとりのことです。

NF-κBタンパク質は、免疫応答のシグナル伝達ではマスターキーのように重要な役割を持ち、さかんに研究されています。超弩級の知名度は、「転写因子NF-κBを知らない免疫研究者はいない!」と言っても構わないほどです。

NF-κBデコイ核酸の基本戦略は、核ゲノムのDNAではなく、投与した核酸医薬のおとり配列に、NF-κBタンパク質を結合させてしまう、というものです。これによって、免疫に関与する遺伝子の転写調節配列に、NF-κBタンパク質を近寄らせません。免疫応答のシグナル伝達が遮断され、転写因子NF-κB  の標的だった遺伝子はぐっと発現できなくなるため、過剰な炎症を抑え込むことができます。

デコイ核酸は、投与方法でも研究が進んでいます。イオン液体を利用した塗り薬など、興味深い技術が開発中です。

GREEN00384.png

DNAに結合したNF-κBタンパク質の立体構造 / PDB(Protein Data Bank)より構造データを出力

 

  • 紹介したもの
 ・リボスイッチのように原因物質と直接に結合「核酸アプタマー

・転写因子と結合し原因遺伝子産物を調節「デコイ核酸

配列選抜から投与方法まで、人の手だからこそ不可能を可能に変えることのできる化学の挑戦はまだまだ続いていくことでしょう。

 

  • 参考文献
[1] 黄斑変性症の治療のための抗VEGFアプタマー:ペガプタニブ(総説)

“Pegaptanib, a targeted anti-VEGF aptamer for ocular vascular disease” Nature Reviews Drug Discovery 2006 DOI: 10.1038/nrd1955

[2] 転写因子NF-κBを標的としたデコイ核酸

“In vivo transfection of cis element decoy against nuclear factor-kappa B binding site prevents myocardial infarction” Ryuichi Morishita et al. Nature Medicine 1997 DOI: 10.1038/nm0897-894 

 

  • 関連書籍

 

The following two tabs change content below.
Green

Green

静岡で化学を教えています。よろしくお願いします。
Green

最新記事 by Green (全て見る)

関連記事

  1. ムギネ酸は土から根に鉄分を運ぶ渡し舟
  2. ハイブリット触媒による不斉C–H官能基化
  3. 含『鉛』芳香族化合物ジリチオプルンボールの合成に成功!①
  4. 生体深部イメージングに有効な近赤外発光分子の開発
  5. 研究者目線からの論文読解を促す抄録フォーマット
  6. メタンハイドレートの化学 ~その2~
  7. あなたの体の中の”毒ガス”
  8. 1つの蛍光分子から4色の発光マイクロ球体をつくる

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. カルボン酸だけを触媒的にエノラート化する
  2. 免疫不応答の抗原抗体反応を利用できるハプテン標識化試薬
  3. 半年服用で中性脂肪3割減 ビタミンPと糖の結合物質
  4. 高知大が新エコ材料開発へ 産官共同プロジェクト
  5. イオンのビリヤードで新しい物質を開発する
  6. 化学工場災害事例 ~爆発事故に学ぶ~
  7. 化学研究ライフハック:情報収集の機会損失を減らす「Read It Later」
  8. 天然の保護基!
  9. ベロウソフ・ジャボチンスキー反応 Belousov-Zhabotinsky(BZ) Reaction
  10. おっさんマウスが小学生マウスを襲う?待ったの決め手はフェロモンにあり

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

アルキルアミンをボロン酸エステルに変換する

不活性C(sp3)–N結合をボリル化する初めての反応が開発された。入手容易なアルキルアミンから様々な…

生物の仕組みに倣う:背景と光に応じて色が変わる顔料の開発

第165回目のスポットライトリサーチは、名古屋大学大学院工学研究科 ・坂井美紀(さかい みき)さんに…

イミデートラジカルを用いた多置換アミノアルコール合成

イミデートラジカルを用い、一挙に多置換アミノアルコールを合成する方法が開発された。穏和な条件かつ位置…

ジェフリー·ロング Jeffrey R. Long

ジェフリー·ロング(Jeffrey R. Long, 1969年xx月xx日-)は、アメリカの無機材…

【なんと簡単な!】 カーボンナノリングを用いた多孔性ナノシートのボトムアップ合成

第 164 回目のスポットライトリサーチは東京大学大学院新領域創成科学研究科 物質系専攻の森泰造 (…

「進化分子工学によってウイルス起源を再現する」ETH Zurichより

今回は2018年度のノーベル化学賞の対象となった進化分子工学の最前線でRNA・タンパク質工学を組み合…

PAGE TOP