[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

治療薬誕生なるか?ジカウイルスのアロステリック阻害剤開発

[スポンサーリンク]

動物に対しても有効なジカウイルスプロテアーゼ阻害剤が新たに開発された。またX線結晶構造解析によりその阻害様式も明らかにした。

 ジカウイルスプロテアーゼの阻害剤開発

ジカウイルス(ZIKV)はフラビウイルス科に属するRNAウイルスであり、デングウイルス(DENV)や西ナイルウイルス(WNV)と同様にヤブカにより媒介される。ヒトに感染すると発熱、発疹、嘔吐などの諸症状が現れるほか、ギラン・バレー症候群の発症リスクが高まる。また、妊婦が感染した場合は母子感染による新生児の小頭症の原因となりうる。しかしZIKVに対する有効な薬やワクチンはなく、抗ウイルス剤の開発が望まれる。
ZIKVやDENVのRNAがコードするNS2B–NS3プロテアーゼはウイルスの複製に必須であるため創薬標的として注目されてきた[1]。フラビウイルス間で高度に保存されており、高いアミノ酸配列類似性をもつ。NS2B–NS3プロテアーゼの構造研究や阻害剤開発はDENVを中心になされてきた[2]。ZIKVのNS2B–NS3プロテアーゼに対する阻害剤もこれまでにいくつか知られているが、Kleinらが報告したcn-716(1)などのペプチド系阻害剤は膜浸透性や代謝安定性が低く、細胞や動物モデルに対して顕著な抗ウイルス活性を示さない[3]。一方、非ペプチド系阻害剤はLiらによってtemoporfin(2)やNSC135618(3)が報告されているものの阻害活性が比較的弱く、プロテアーゼとの結合様式も不明である(図1B)[4]
今回、Songらはヒストン修飾酵素阻害剤ライブラリーのスクリーニングとSAR研究により、ZIKVに対して高い抗ウイルス活性を示す阻害剤4の創製に成功した(IC50= 200 nM)。またX線結晶構造解析により、4がNS2B-NS3プロテアーゼのアロステリック阻害剤であることを明らかにした。さらにZIKV感染モデルマウスに対して4を投与しin vivoにおける抗ZIKV活性を示した。

図1.(A) ペプチド系ZIKVプロテアーゼ阻害剤 (B) 非ペプチド系ZIKVプロテアーゼ阻害剤と今回見出した阻害剤

 

“Discovery, Xray Crystallography and Antiviral Activity of Allosteric Inhibitors of Flavivirus NS2B-NS3 Protease”
Yao, Y.; Huo, T.; Lin, Y.-L.; Nie, S.; Wu, F.; Hua, Y.; Wu, J.; Kneubehl, A. R.; Vogt, M. B.; Rico-Hesse, R.; Song, Y. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 6832.
DOI: 10.1021/jacs.9b02505

論文著者の紹介

研究者:Yongcheng Song (YouTube: https://youtu.be/CPPOVDS0tvY)
研究者の経歴:
-2000 Ph.D, National University of Singapore
2001-2003 Post-Doctoral Fellowship, Tokyo Institute of Technology
2003-2008 Post-Doctoral Fellowship, University of Illinois, Urbana-Champaign
2008- Assistant Professor, Baylor College of Medicine
研究内容:がんや感染症の関連タンパク質を標的とした新規小分子阻害剤の開発

論文の概要

著者らは、化合物スクリーニングから得られた5(IC50= 21.7 µM)および6(IC50= 3.14 µM)をリード化合物として4をはじめとする計7種類の誘導体を合成した(詳細は論文参照、図2A)。SAR研究の結果ZIKVプロテアーゼの阻害活性にはエーテル結合、中心のピラジン骨格、末端のフラン骨格が重要であることが明らかになった。なお、4は他のフラビウイルスに対しても強い阻害活性を示す一方、ヒトの各種プロテアーゼに対してはほとんど活性を示さない。
次に化合物4とNS2B-NS3プロテアーゼ複合体のX線結晶構造解析を行い、4がアロステリック阻害剤であることを示した。フラビウイルスプロテアーゼはセリンプロテアーゼドメインをもつNS3とNS2Bからなる複合体であり、NS2BがNS3を取り囲む閉構造がプロテアーゼ活性を示す(図2B)。解析の結果、阻害剤4とプロテアーゼ複合体は開構造をとることが分かった。また二つのループ構造が外側に押し出されること、阻害剤が入り込むL字型の深いポケットが形成されることも、阻害剤の結合によって引き起こされる特徴的な構造変化である。開構造ではNS2Bがフォールディングできず、プロテアーゼは基質結合部位を形成できない(図2C)。阻害剤はこの開構造を安定化することで、プロテアーゼと基質との結合を妨げることが示唆された。
続いてin vivoでの4の抗ZIKV活性を評価した。ZIKVに感染したマウスに対して4を一日あたり20または30 mg/kgで三日間投与した結果、マウスの生存期間が延長した(図2D)。
以上、in vivoにおいて抗ジカウイルス活性を示す小分子が開発された。またX線結晶構造解析によりその阻害様式も明らかにした。ヒトにも有効なジカウイルス治療薬の開発に期待したい。

図2. (A) SAR研究 (B) プロテアーゼの開/閉構造 (C) プロテアーゼ複合体の結晶構造 (D) in vivoでの活性評価 (論文より引用)

 

参考文献

  1. Kang, C.; Keller, T. H.; Luo, D.Trends Microbiol. 2017, 25, 797. DOI: 1016/j.tim.2017.07.001
  2. Nitsche, C.; Holloway, S.; Schirmeister, T.; Klein, C. D. Chem. Rev. 2014,114, 11348. DOI: 10.1021/cr500233q
  3. (a) Lei, J.; Hansen, G.; Nitsche, C.; Klein, C. D.; Zhang, L.; Hilgenfeld, R. Science 2016, 353, 503. DOI: 1126/science.aag2419(b) Nitsche, C.; Zhang, L.; Weigel, L. F.; Schilz, J.; Graf, D.; Bartenschlager, R.; Hilgenfeld, R.; Klein, C. D. J. Med. Chem. 2017, 60, 511. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01021
  4. (a) Li, Z.; Brecher, M.; Deng, Y. Q.; Zhang, J.; Sakamuru, S.; Liu, B.; Huang, R.; Koetzner, C. A.; Allen, C. A.; Jones, S. A.; Chen, H.; Zhang, N. N.; Tian, M.; Gao, F.; Lin, Q.; Banavali, N.; Zhou, J.; Boles, N.; Xia, M.; Kramer, L. D.; Qin, C. F.; Li, H. Cell Res. 2017, 27, 1046. DOI: 1038/cr.2017.88(b) Brecher, M.; Li, Z.; Liu, B.; Zhang, J.; Koetzner, C. A.; Alifarag, A.; Jones, S. A.; Lin, Q.; Kramer, L. D.; Li, H. PLoS Pathog. 2017, 13, No. e1006411. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006411
Avatar photo

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 斬新な官能基変換を可能にするパラジウム触媒
  2. マイクロ波プロセスの工業化 〜環境/化学・ヘルスケア・電材領域で…
  3. Utilization of Spectral Data for…
  4. 【東日本大震災より10年】有機合成系研究室における地震対策
  5. 第25回 名古屋メダルセミナー The 25th Nagoya …
  6. ケムステの記事が3650記事に到達!
  7. Nature Chemistry誌のインパクトファクターが公開!…
  8. 1つの蛍光分子から4色の発光マイクロ球体をつくる

注目情報

ピックアップ記事

  1. 香料化学 – におい分子が作るかおりの世界
  2. 複雑なモノマー配列を持ったポリエステル系ブロックポリマーをワンステップで合成
  3. 独メルク、米シグマアルドリッチを買収
  4. 尿から薬?! ~意外な由来の医薬品~ あとがき
  5. 研究者/研究力
  6. ブロモジメチルスルホニウムブロミド:Bromodimethylsulfonium Bromide
  7. 牛糞からプラスチック原料 水素とベンゼン、北大が成功
  8. 極小の「分子ペンチ」開発
  9. 試験概要:乙種危険物取扱者
  10. 東レ、ナノ構造制御技術を駆使した半導体実装用接着シートを開発

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2019年6月
 12
3456789
10111213141516
17181920212223
24252627282930

注目情報

最新記事

アクリルアミド類のanti-Michael型付加反応の開発ーPd触媒による反応中間体の安定性が鍵―

第622回のスポットライトリサーチは、東京理科大学大学院理学研究科(松田研究室)修士2年の茂呂 諒太…

エントロピーを表す記号はなぜSなのか

Tshozoです。エントロピーの後日談が8年経っても一向に進んでないのは私が熱力学に向いてないことの…

AI解析プラットフォーム Multi-Sigmaとは?

Multi-Sigmaは少ないデータからAIによる予測、要因分析、最適化まで解析可能なプラットフォー…

【11/20~22】第41回メディシナルケミストリーシンポジウム@京都

概要メディシナルケミストリーシンポジウムは、日本の創薬力の向上或いは関連研究分野…

有機電解合成のはなし ~アンモニア常温常圧合成のキー技術~

(出典:燃料アンモニアサプライチェーンの構築 | NEDO グリーンイノベーション基金)Ts…

光触媒でエステルを多電子還元する

第621回のスポットライトリサーチは、分子科学研究所 生命・錯体分子科学研究領域(魚住グループ)にて…

ケムステSlackが開設5周年を迎えました!

日本初の化学専用オープンコミュニティとして発足した「ケムステSlack」が、めで…

人事・DX推進のご担当者の方へ〜研究開発でDXを進めるには

開催日:2024/07/24 申込みはこちら■開催概要新たな技術が生まれ続けるVUCAな…

酵素を照らす新たな光!アミノ酸の酸化的クロスカップリング

酵素と可視光レドックス触媒を協働させる、アミノ酸の酸化的クロスカップリング反応が開発された。多様な非…

二元貴金属酸化物触媒によるC–H活性化: 分子状酸素を酸化剤とするアレーンとカルボン酸の酸化的カップリング

第620回のスポットライトリサーチは、横浜国立大学大学院工学研究院(本倉研究室)の長谷川 慎吾 助教…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP