[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

アミロイド線維を触媒に応用する

[スポンサーリンク]

触媒機能をもつタンパク質は「酵素」と総称されます。大抵は分子量1万を超える大きなものです。

しかしその活性部位は、全体に比してさほど大きな割合を占めていません。ここまで巨大なものじゃ無くとも、明確な構造のペプチドであれば、触媒の土台として使えるんじゃ無かろうか・・・?

そういう発想から生まれたペプチド性触媒が、2014年のNature Chemistry誌に報告されました。その名も「アミロイド線維触媒」です[1]。今回はこれを取りあげて見たいと思います。

アミロイドって何?

アミロイド(amyloid)とは、クロスβシート構造をもつ線維を形成し、不溶性となるペプチド(タンパク質)の総称です。小さな分子サイズでありながら比較的明確な構造をとれるという、他のタンパクには無い特性を持っています。

アミロイドは様々な難治性疾患(アミロイドーシス)に関連があるとされています。たとえばアルツハイマー病は、アミロイドβタンパクが凝集することで引き起こされるのでは?との仮説が古くから提唱されています。

アミロイドβ(1-40)のクロスβシート構造モデル(論文[2]より)

アミロイドβ(1-40)のクロスβシート構造モデル(論文[2]より)

すぐさま不溶性の線維となってしまうためとにかく扱いづらく、生化学的性質を調べるだけでもしばしば難航します。病原ペプチドでもあるため、研究者からは困ったちゃん扱いされがちな分子でもあります。

 

困りものを役立つものに

今回の研究のポイントは、アミロイド線維を形成しうるペプチド(なんとわずか7残基!)が自己集積によって触媒機能を発現できることを、初めて示したことにあります。

疎水性アミノ酸と親水性アミノ酸が交互に並ぶアミロイドペプチドLKLKLKL[3]を参考に、著者らはリジンをヒスチジンに変えた配列、Ac-LHLHLHL-CONH2を用意しました。

これに亜鉛(ZnCl2)を混ぜてやります。するとアミロイド線維のヒスチジン側鎖が配位子として亜鉛を担持します。ヒスチジン側鎖は単座配位なので、普通の短鎖ペプチドでは金属が上手く担持されません。しかし一旦アミロイド線維を形成すれば、ペプチド同士・ヒスチジン側鎖同士が近接し、亜鉛を多座で担持出来るようになります。またこのキレート結合によって、土台となる線維構造も安定化されます。CD解析・蛍光アッセイを行ってみると、βシートに富む凝集体を形成すること、つまりアミロイド性を有することが確認されました。

こうして出来た金属-アミロイド錯体を使って、著者らは触媒応用を試みています。亜鉛の複核ルイス酸触媒として働くだろうとの発想です。果たして、4-ニトロフェニル酢酸エステルの加水分解反応に対する触媒能を持つことが示されました。

著者らはその後、アミノ酸配列を種々変えたペプチドを用意し、構造-触媒活性相関を行っています。最終的に最も活性の高いペプチド配列、Ac-IHIHIQI-CONH2を見いだすことに成功しました。

amyloid_cat_2

亜鉛キレート型アミロイド触媒の模式図(論文[1]より引用・改変)

反応速度解析を行うと、このアミロイド触媒は酵素のように振る舞うこと、すなわち飽和特性や活性のpH依存性などがあることが示されました。

既に述べたとおり、タンパク質が触媒能を発揮するには、長鎖ペプチドが適切に降りたたまれてできる巨大な3次構造が必要と考えられてきました。しかし本報告のように「短いペプチドが寄せ集まることで規則構造を形成し、触媒能が発揮される」という事実は興味深い知見といえます。

この事実をして著者らは、「アミロイド線維は進化の過程で、酵素に至るまでの中間形としての役割があったのかもしれない」と触れています。こちらも興味深い着眼だと思います。

 

「アミロイド触媒」の可能性

ペプチドは固相法で迅速合成できる分子であるため、無限の構造展開が可能です。今回はごくごく簡単な反応への応用しか示されていませんが、金属との組み合わせ次第では、別種の触媒反応へも展開可能かも知れません。

またそもそもがペプチドなので、生体適合性の高い触媒の創製につながりうる考え方だとも思えます。アミロイドにつきものの毒性をどうにか抑えることができれば、低分子触媒〜酵素の中間を埋める「第三の触媒」としての活路を見出せるやもしれません。

触媒構造が激しい条件下でも安定かどうか、触媒活性をどこまで上げられるのか、化学選択性が出せる触媒になるのか・・・ということは未だ気になりますが、今後の研究を待つ必要があるでしょう。

取り扱いが難しいとされる「アミロイド」ですが、これ以外にも、ナノ材料バイオテクノロジーなどへの応用先も模索されつつあるようです[4]。今後どういう発展を見せていくか、要注目の方向ですね。

関連論文

  1.  (a) “Short peptides self-assemble to produce catalytic amyloids” Rufo, C. M.; Moroz, Y. S.; Moroz, O. V.; Stöhr, J.;Smith,T. A.; Hu,X.; DeGrado, W. F.; Korendovych, I. V. Nat. Chem. 2014, 6, 303. doi:10.1038/nchem.1894 (b) “Protein chemistry: Catalytic amyloid fibrils” Aumüller, T.; Fändrich, M. Nat. Chem. 2014, 6, 273. doi:10.1038/nchem.1904
  2. “A structural model for Alzheimer’s β-amyloid fibrils based on experimental constraints from solid state NMR” Robert Tycko et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 16742. doi:10.1073/pnas.262663499
  3. (a) “Induction of peptide conformation at apolar/water interfaces: a study with model peptides of defined hydrophobic periodicity.” DeGrado, W. F. ; Lear, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7684. DOI: 10.1021/ja00311a076 (b) “Protein design, a minimalist approach.” DeGrado, W. F.; Wasserman, Z. R.; Lear, J. D. Science 1989, 243, 622. DOI:10.1126/science.2464850
  4.  (a) “Nanomechanics of functional and pathological amyloid materials” Knowles, T. P. J.; Buehler, M. J. Nature Nanotech. 2011, 6, 469. doi:10.1038/nnano.2011.102 (b) “Amyloids: Not Only Pathological Agents but Also Ordered Nanomaterials” Cherny, I.; Gazit, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4062. DOI: 10.1002/anie.200703133

関連書籍

外部リンク

 

cosine

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. 有機化学者の仕事:製薬会社
  2. ペプチド鎖が精密に編み込まれた球殻状ナノカプセル〜24交点の絡ま…
  3. 有機合成化学協会誌2021年2月号:デオキシプロピオナート構造・…
  4. 複雑な試薬のChemDrawテンプレートを作ってみた
  5. Goodenough教授の素晴らしすぎる研究人生
  6. 超一流化学者の真剣勝負が生み出した丸かぶり論文
  7. 有機レドックスフロー電池 (ORFB)の新展開:高分子を活物質に…
  8. ノーベル化学賞を担った若き開拓者達

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. MT-スルホン MT-Sulfone
  2. その実験結果信用できますか?
  3. 超分子カプセル内包型発光性金属錯体の創製
  4. <理研研究員>「論文3本」の実験データ改ざん
  5. 正宗・バーグマン反応 Masamune-Bergman Reaction
  6. 2017年始めに100年前を振り返ってみた
  7. 有機合成者でもわかる結晶製品生産の最適化と晶析操作【終了】
  8. 可視光で芳香環を立体選択的に壊す
  9. 酵素触媒反応の生成速度を考える―ミカエリス・メンテン機構―
  10. YMC「水素吸蔵合金キャニスター」:水素を安全・効率的に所有!

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2015年12月
« 11月   1月 »
 123456
78910111213
14151617181920
21222324252627
28293031  

注目情報

注目情報

最新記事

経験の浅い医療系技術者でも希望にかなう転職を実現。 専門性の高い職種にこそ求められる「ビジョンマッチング」

「人財躍動化」をビジョンに掲げるAdecco Group Japanの人財紹介事業ブランドSprin…

創薬における中分子

ここ10年の間で、低分子・高分子の間の化合物の分類として 中分子 という言葉が台頭し…

ポンコツ博士の海外奮闘録⑦〜博士,鍵反応を仕込む〜

ポンコツシリーズ一覧国内編:1話・2話・3話国内外伝:1話・2話・留学TiPs海外編:1…

強酸を用いた従来法を塗り替える!アルケンのヒドロアルコキシ化反応の開発

第 382回のスポットライトリサーチは、金沢大学大学院 医薬保健総合研究科 創薬科学…

ドラえもん探究ワールド 身近にいっぱい!おどろきの化学

概要「化学」への興味の芽を育むマンガ+解説書 子ども(大人も)の毎日は、「化学」とのお付き合…

データ駆動型R&D組織の実現に向けた、MIを組織的に定着させる3ステップ

開催日:2022/05/25 申込みはこちら■開催概要近年、少子高齢化、働き手の不足の影…

薬剤師国家試験にチャレンジ!【有機化学編その1】

2022.5.21 追記: 問3の構造式を再度訂正しました。2022.5.2…

化学知識の源、化学同人と東京化学同人

化学の専門家なら化学同人と東京化学同人の教科書や参考書を必ず一冊は購入したことがあると思います。この…

天才プログラマー タンメイが教えるJulia超入門

概要使いやすさと実行速度を兼ね備えた注目のプログラミング言語Julia.世界の天才プ…

【Spiber】新卒・中途採用情報

【会社が求める人物像】私たちの理念や取り組みに共感し、「人を大切にする」とい…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP