[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

クロう(苦労)の産物!Clionastatinsの合成

[スポンサーリンク]

複数の塩素原子を有する海洋性ステロイドclionastatin AおよびBの合成が報告された。安価なtestosteroneを出発原料とし、段階的に炭素骨格のクロロ化/酸化をするtwo-stageの半合成がなされた。

含塩素ステロイドclionastatinsの合成研究

海洋生物は特異なステロイドを産出することがあり、含塩素ステロイドがその一例である (図1A)(1–3)。含塩素ステロイドの多くは1のようにクロロヒドリンまたはその脱水体であり、対応するエポキシドから容易に合成できる。それに対し、2004年に海綿の一種Cliona nigricansから単離されたclionastatin AとB(2,3)は、上記の含塩素ステロイド類における例外的な化合物である[1]23が腫瘍細胞に対する毒性をもつことと、構築困難なエクアトリアル配座のビシナルジクロロ部位をもつ構造的な特徴から、合成化学的にも興味深い標的化合物とされてきた。
最近になって、Guiらが2および3の初の全合成を達成した (図 1B)[2]。市販化合物から5工程で誘導できるアシルテルリド4とエノン5をラジカルカップリングと分子内溝呂木–ヘック反応によって連結し、23の炭素骨格をもつ6を合成した。6をクロロ化してトリクロロ化体7とし、続く酸化を経て2および3の合成を完了した。
今回、厦門大学のZhang教授らは、安価($1.8/g)に入手できるtestosterone(8)を出発原料とした2および3の半合成を考えた (図1C)。82および3と同炭素骨格をもつが、C1, C2-ジクロロ基の立体選択的な導入を要し、また、酸化段階が大きく異なる。本半合成の実現に際し、彼らはクロロ化/酸化の二相合成戦略を考案した。まず、8のA環部位を変換しエポキシド9へと誘導する。9を立体選択的にジクロロ化して10とし、その後C19位のクロロ化によりトリクロロ化体11とすることでクロロ化を完了する。11を種々酸化することで2および3の合成が達成できると考えた。

図1. (A) 含塩素ステロイド (B) Guiらによる2および3の全合成 (C) 本論文における2および3の合成戦略

 

“Two-Stage Syntheses of Clionastatins A and B”
Cui, H.; Shen, Y.; Chen, Y.; Wang, R.; Wei, H.; Fu, P.; Lei, X.; Wang, H.; Bi, R.; Zhang, Y.
J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 8938−8944. DOI: 10.1021/jacs.2c03872

論文著者の紹介

研究者:Yandong Zhang (张 延东)

研究者の経歴:

2004–2008 Ph. D., Peking University, China (Prof. Z. Yang)
2008–2010 Postdoc, Columbia University, USA (Prof. S. J. Danishefsky)
2011–2016 Associate Professor, Department of Chemistry, Xiamen University, China
2017– Professor, Department of Chemistry, Xiamen University, China
研究内容:コンフォメーションの変化を駆使した天然物合成

論文の概要

著者らは8を出発原料として、3工程でエポキシド9を合成した。9をEt4NClとoxone®を用いてジクロロ化することで高立体選択的に10を得た。本反応では、系中で生じるEt4NCl3がオレフィンのconvex面で反応しクロロニウム中間体IM1を与える。塩化物イオンがIM1の立体的に空いているC2位に求核攻撃することで望みの10が得られる[3]。本合成の次段階はC19位のクロロ化である。これに際し、10のエポキシドを開環して形成するaxialのC4–OHを足掛かりとすることでC19位クロロ化を達成した。すなわち、まず臭化水素酸で10を開環してブロモヒドリンとした。その後、生じたC4位ヒドロキシ基を活用し、四酢酸鉛/ヨウ素/光条件下C19位をC–H酸化することで12を得た。その後、亜鉛で還元してアルコール13へ誘導し、ジクロロエタン中、13にTBAIとPPh3を作用させトリクロロ化体11を合成した。これにより塩素化が完了した。

ここから、著者らは炭素骨格を酸化することで2および3の合成を目指した。11を光照射下NBSでジブロモ化し、続いて亜鉛で還元することでジエン15を得た。15を4工程でアリルアルコール16へと誘導した。次に、17を得ることを目的にLeiらが報告した青色光照射下福住触媒 (Acr+ -Mes BF4)とコバルト触媒を用いるオレフィンの酸化条件[4]16を付した。その結果、予期せぬことに17の脱離反応まで一挙に進行しエノン18が収率54%で得られた。得られた18のアリルアルコール部位のエポキシ化とDMP酸化を経てケトン19へと誘導した。LiClとAmberlyst 15を用いて18のエポキシドへのクロロ付加と脱水を経てa-クロロエノンとした後、二酸化セレンを用いてC8, C9位をオレフィンへと酸化することで3の合成を達成した。この際、酸性条件下でC14位のエピメリ化が進行し、熱力学的に安定なシス体が得られた。なお、著者らはエノン18から2工程で2の合成も達成した。

図2. Clionastatin B (3) の合成経路

 

参考文献

  1. Fattorusso, E.; Taglialatela-Scafati, O.; Petrucci, F.; Bavestrello, G.; Calcinai, B.; Cerrano, C.; Di Meglio, P.; Ianaro, A. Polychlorinated Androstanes from the Burrowing Sponge Cliona nigricans. Org.  Lett. 2004, 6, 1633−1635. DOI: 10.1021/ol049548r
  2. Ju, W.; Wang, X.; Tian, H.; Gui, J. Asymmetric Total Synthesis of Clionastatins A and B. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 13016−13021. DOI: 10.1021/jacs.1c07511
  3. (a) Denmark, S. E.; Kuester, W. E.; Burk, M. T. Catalytic, Asymmetric Halofunctionalization of Alkenes–A Critical Perspective. Angew. Chem., Int. Ed.2012, 51, 10938−10953. DOI: 10.1002/anie.201204347 (b) Cresswell, A. J.; Eey, S. T. C.; Denmark, S. E. Catalytic, Stereoselective Dihalogenation of Alkenes: Challenges and Opportunities. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 15642−15682. DOI: 10.1002/anie.201507152
  4. Zhang, G.; Hu, X.; Chiang, C.-W.; Yi, H.; Pei, P.; Singh, A. K.; Lei, A. Anti-Markovnikov Oxidation of β-Alkyl Styrenes with H2O as the Terminal Oxidant. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 12037−12040. DOI: 10.1021/jacs.6b07411
Avatar photo

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 遷移金属の不斉触媒作用を強化するキラルカウンターイオン法
  2. 2つの異なるホウ素置換基が導入された非共役ジエンの触媒的合成と細…
  3. 【4月開催】 【第二期 マツモトファインケミカル技術セミナー開催…
  4. 高電気伝導性を有する有機金属ポリイン単分子ワイヤーの開発
  5. 一度に沢山の医薬分子を放出できるプロドラッグ
  6. ナノグラフェンの高速水素化に成功!メカノケミカル法を用いた芳香環…
  7. 細胞の中を旅する小分子|第二回
  8. 動画で見れる!アメリカ博士留学生の一日

注目情報

ピックアップ記事

  1. 発想の逆転で糖鎖合成
  2. 【食品・飲料業界の方向け】 マイクロ波がもたらすプロセス効率化と脱炭素化 低温焙煎・抽出・乾燥・凍結乾燥・噴霧乾燥・ケミカルリサイクル
  3. 研究内容を「ダンス」で表現するコンテスト Dance Your Ph.D.
  4. ミドリムシが燃料を作る!? 石油由来の軽油を100%代替可能な次世代バイオディーゼル燃料が完成
  5. 水素化ほう素ナトリウム : Sodium Borohydride
  6. 引っ張ると白色蛍光を示すゴム材料
  7. ポンコツ博士の海外奮闘録③ 〜博士,車を買う~
  8. シャピロ反応 Shapiro Reaction
  9. 住友チタニウム、スポンジチタン生産能力を3割増強
  10. 脂質ナノ粒子によるDDS【Merck/Avanti Polar Lipids】

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2022年8月
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
293031  

注目情報

最新記事

はじめから組み込んじゃえ!Ambiguine P の短工程合成!

Ambiguine Pの特徴的な6-5-6-7-6多環縮環骨格を、生合成を模倣したカスケード環化反応…

融合する知とともに化学の視野を広げよう!「リンダウ・ノーベル賞受賞者会議」参加者募集中!

ドイツの保養地リンダウで毎年夏に1週間程度の日程で開催される、リンダウ・ノーベル賞受賞者会議(Lin…

ダイヤモンド半導体について調査結果を発表

この程、TPCマーケティングリサーチ株式会社(本社=大阪市西区、代表取締役社長=松本竜馬)は、究極の…

有機合成化学協会誌2025年6月号:カルボラン触媒・水中有機反応・芳香族カルボン酸の位置選択的変換・C(sp2)-H官能基化・カルビン錯体

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2025年6月号がオンラインで公開されています。…

【日産化学 27卒】 【7/10(木)開催】START your ChemiSTORY あなたの化学をさがす 研究職限定 Chem-Talks オンライン大座談会

現役研究者18名・内定者(26卒)9名が参加!日産化学について・就職活動の進め方・研究職のキャリアに…

データ駆動型生成AIの限界に迫る!生成AIで信頼性の高い分子設計へ

第663回のスポットライトリサーチは、横浜市立大学大学院 生命医科学研究科(生命情報科学研究室)博士…

MDSのはなし 骨髄異形成症候群とそのお薬の開発状況 その2

Tshozoです。前回はMDSについての簡易な情報と歴史と原因を述べるだけで終わってしまったので…

水-有機溶媒の二液相間電子伝達により進行する人工光合成反応

第662回のスポットライトリサーチは、京都大学 大学院工学研究科 物質エネルギー化学専攻 阿部竜研究…

ケムステイブニングミキサー 2025 報告

3月26日から29日の日本化学会第105春季年会に参加されたみなさま、おつかれさまでした!運営に…

【テーマ別ショートウェビナー】今こそ変革の時!マイクロ波が拓く脱炭素時代のプロセス革新

■ウェビナー概要プロセスの脱炭素化及び効率化のキーテクノロジーである”マイクロ波…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP