活性アルキンと、アルキンとニトリルの鎖状化合物から、形式的な[2+2+2]付加環化により位置選択的に多置換ピリジンを合成した。ブレンステッド酸を加えることで、金属触媒を用いず、0 ℃から室温で反応が進行する。

多置換ピリジン骨格の構築法

ピリジン骨格は、天然物・医薬合成の両面で中心的な役割をもつことが多い。それゆえ、高度に置換されたピリジンの簡便な合成手法は多方面に大きな恩恵を与える。多置換ピリジン合成法として、1881年にHantzschが報告した、縮合反応（Hantzschピリジン合成）に端を発し(図１Ａ)⁽¹⁾、今回紹介する[2+2+2]付加環化様の反応が代表的な方法のひとつとして知られている。形式的な[2+2+2]付加環化によるピリジン合成は、容易に入手可能な二つのアルキン部位と一つのニトリルが反応するという、先の縮合反応に比べて原子効率的であり、端的に言えばわかりやすい手法である。しかしながら、三つの結合部位をまとめるには、エネルギー的に大きな不利があった。この問題は金属触媒を用いることにより解決されたが、依然として化学選択性・位置選択性に課題が残されている(図１Ｂ)⁽²⁾。一方で、金属を用いない形式的[2+2+2]付加環化によりピリジン骨格を構築する方法も報告された。Danheiserはニトリルとアルキンをすべて鎖状につないで反応させることで、分子内反応、高温ではあるものの、金属を用いず位置選択的に多置換ピリジンの合成を行った(図１Ｃ)⁽³⁾。

今回、ウィーン大学のMaulide教授らは、活性アルキン1と、アルキン部位とニトリルを有する鎖状化合物2から、高度に置換されたピリジンを構築する反応を見出したため紹介する(図1D)。反応の進行に必要な添加剤はブレンステッド酸のみであり、0 ℃­­­から室温で反応が進行する点、分子間反応でも置換基を位置選択的に導入できる点がアピールポイントである。

図1. 様々な多置換ピリジンの合成手法

“Metal-Free Synthesis of Highly Substituted Pyridines by Formal [2+2+2] Cycloaddition under Mild Conditions”

Xie, L.-G.; Shaaban, S.; Chen, X.; Maulide, N. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 12864.　DOI: 10.1002/anie.201606604

論文著者の紹介

研究者：Nuno Maulide
研究者の経歴：
2003 B.S., Instituto Superior Técnico, Portugal
2004 M.S., Ecole Polytechnique, France and Université catholique de Louvain, Belgium
2007 Ph.D., Université catholique de Louvain (Prof. István E. Markó)
2007 Postdoc, Stanford University, USA (Prof. Barry M. Trost)
2009 Max-Planck-Research Group Leader, Max-Planck Institut für Kohlenforschung, Germany
2013- Full Professor, University of Vienna, Austria
研究内容：アミド活性化・シクロブテンの化学・硫黄の化学

論文の概要

Maulide教授らは、金属触媒を用いず、かつ温和な条件下で、活性化されたアルキン1と、アルキン部位とニトリルを有する鎖状化合物2の形式的な[2+2+2]付加環化により、高度に官能基化された五置換ピリジン4を合成した(図2)。電子豊富な1は、化学量論量添加されたブレンステッド酸によりプロトン化され、安定なケテニミニウムもしくはケテンチオニウム1’を生成する。これらは2のニトリルによって捕捉され、三つの反応点が鎖状につながった中間体3となり、ここから形式的な[2+2+2]付加環化により五置換ピリジン4を与える。

本反応における1は、イナミドとチオアルキンを用いることができ、アルキル鎖や芳香環を有した場合で反応の進行が確認されている。一方の2としては、フェニル基を有する場合に加えて、ビニル基やシクロプロピル基が置換した場合、鎖状部がエーテルである場合や芳香環を含む場合でも良好な収率で五置換ピリジンが得られる。また、イナミド1はハロゲンを有する2との反応から、対応するハロゲン化ピリジンが生成し、これらは続くカップリング反応により様々な炭素鎖基を導入することができる(図２a)。また、1にチオアルキンを用いた場合、生成物はRaneyニッケルにより容易に脱硫することができる(図２b)。

電子豊富な活性アルキンと添加した酸により強い陽イオン(求電子剤)を生成させ、求核性の弱いニトリルでも捕捉可能とすることで三つの反応点を互いに近づけた(分子内反応とした)。すなわち結果として、温和な条件で反応が進行するように工夫した点が本論文の特筆すべき点である。なお、類似の文献が同時期に報告されているため、こちらも合わせて参照されたい⁽⁴⁾。

図2. 金属触媒を用いず温和な条件で進行する多置換ピリジン合成法 *収率はカップリング反応、脱硫反応における収率である

参考文献

• Allais, C.; Grassot, -M.; Rodriguez, J.; Constantieux, T. Chem. Rev. 2014, 114,10829. DOI: 10.1021/cr500099b
• Varela, J. A.;Saá, C. Chem. Rev. 2003, 103, 3787. DOI: 10.1021/cr030677f
• Sakai, T.;Danheiser,R. L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13203. DOI: 10.1021/ja106901u
• Wang, Y.; Song, L.-J.; Zhang, X.; Sun, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9704. DOI: 10.1002/anie.201603889