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化学者のつぶやき

ナイトレンの求電子性を利用して中員環ラクタムを合成する

Rh触媒とアジド基から生じる反応活性種Rhナイトレンにより、分子内シクロブタン環開裂を伴う中員環ラクタム構築反応を見出した

金属ナイトレンを利用したN-ヘテロ環形成反応

N-ヘテロ環状化合物を簡便に合成する手法は、多くの化学者によって盛んに開発されている。イリノイ大学のDriver准教授らはアジド基と遷移金属触媒から生じる金属ナイトレンの求電子性を有効利用したN-ヘテロ環状化合物の合成法を報告している。

例えば、ロジウム触媒存在下、ビニルアジド1や、スチリルアジド2を用いた分子内C­–Hアミノ化反応1)(図1A, B)や、スチリルアジド3の環化転位反応2) (図1C)による置換インドール合成がある。

著者らは、次なるアイディアとして、ひずみのある環をもつフェニルアジド4から金属ナイトレンを発生させれば、環の開裂を伴って反応性の高いキノイド5が生じ、続く転位反応によってN-ヘテロ環化合物を合成できると考えた(図1D)。今回、そのアイディアに基づいた中員環ラクタムの合成に成功したため紹介する。

図1. 金属ナイトレンを利用したN-ヘテロ環形成反応

Rh2(II)-Catalyzed Ring Expansion of Cyclobutanol-Substituted Aryl Azides To Access Medium-Sized NHeterocycles
Mazumdar, W.; Jana, N.; Thurman, B. T.; Wink, D. J.; Driver, T. G. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5031.DOI: 10.1021/jacs.7b01833

論文著者の紹介

研究者:Tom G. Driver
研究者の経歴:
1999 B.S. Indiana University, USA (Prof. Lawrence K. Montgomery)
2004 Ph.D. University of California, USA (Prof. Keith A. Woerpel)
2004-2006 Posdoc, California Institute of Technology, USA (Prof. John E. Bercaw and Jay A. Labinger)
2006-2012 Assistant Professor, University of Illinois, USA
2012-current Associate Professor, University of Illinois, USA
研究内容:遷移金属触媒を用いたN-ヘテロ環状化合物の新規合成法の開発

論文の概要

Rh二核錯体存在下、オルト位にシクロアルカノールをもつフェニルアジド6からの環拡大反応による中員環ラクタム7の合成に成功した。

Ru、Ir触媒は低収率ではあるものの反応は進行するが、Co触媒は効果がない。Rh2(esp)2が最も効果的であり、わずか1 mol%の添加で7が良好な収率で得られる。芳香環上の置換基効果はなく、幅広い基質で適用できる。

また、シクロアルカノール部位については、3員環あるいは4員環を用いることが可能で、酸素原子を含む環や縮環構造をもつ環においても適用可能である。

注目すべき点は、本反応が化学選択的かつ立体特異的に進行するということである。例えば、アジド6bのシクロブタノール部位は、転位しうる反応点が二つあるが、ベンジル位の炭素(メチン炭素)が選択的に転位し単一の生成物7bを与える。また、シス置換されたアジド6cからは高ジアステレオ選択的に7cが得られる(図2A)。

推定反応機構を図2Bに示す。 (1)アジド6とRh2(esp)2から、Rhナイトレン8の形成、(2)8あるいは13からシクロアルカノールの環拡大によるキノイド9の生成、(3)9がプロトン転位し得られる10の芳香族化を伴うアシリウムイオン11の生成、(4)N原子の求核攻撃と、続く触媒の再生とヘテロ環7の形成、という機構である。

シクロペンタン環をもつアジド14を用いるとC–Hアミノ化が進行した15を与えることから、環ひずみが本反応に重要であることがわかる。また、ヒドロキシ基を保護した16a,bを用いると同様にC–Hアミノ化が進行することから、ヒドロキシ基が環拡大反応に重要であることが示唆される(図2C)。

図2. (A)反応基質調査 (B)推定反応機構 (C)シクロアルカノール部位の検討

以上、原料の合成に工程数がかかることが難点ではあるが、金属ナイトレンをうまく活用した新奇中員環合成法である。

参考文献

  1. (a) Stokes, B. J.; Dong, H.; Leslie, B. E.; Pumphrey, A. L.; Driver, T. G. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7500. DOI: 10.1021/ja072219k (b) Shen, M.; Leslie, B. E.; Driver, T. G. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 5056. DOI: 10.1002/anie.200800689
  2. Jones, C.; Nguyen, Q.; Driver, T. G. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 785. DOI: 10.1002/anie.201308611
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