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化学者のつぶやき

アミジルラジカルで遠隔位C(sp3)-H結合を切断する

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プリンストン大学・Robert Knowlesらは、光触媒を介したプロトン共役型電子移動(PCET)機構によってN-アルキルアミドのN-H結合を均等開裂させることに成功した。こうして生じさせたアミジルラジカルを水素原子移動(HAT)媒体として用いることで、遠隔位の不活性C(sp3)-H結合を位置選択的に切断し、C-C結合形成を進行させる系を開発した。

“Catalytic alkylation of remote C–H bonds enabled by proton-coupled electron transfer”
Choi, G. J.; Zhu, Q.; Miller, D. C.; Gu, C. J.; Knowles, R. R.* Nature 2016, 539, 268. doi:10.1038/nature19811

問題設定と解決した点

 N-アルキルアミドN-H結合の結合解離自由エネルギー(BDFE)は107-110 kcal/molと非常に大きいため、均等開裂から生成するアミジルラジカルは有望なHAT触媒になりうる。しかしながらN-アルキルアミドN-H結合を選択的に均等開裂できる触媒は過去報告されていなかった。古典的手法としては、酸化的活性化された窒素原子からアミジルラジカルを発生させ、不活性な脂肪族C-H結合を切断する方法が知られている(Hofmann-Löffler-Freytag反応)。しかしながらこの場合には活性化基が最終生成物に組み込まれてしまうため、C-C結合形成へと展開することは困難であった。

 本論文ではイリジウム可視光レドックス触媒と弱いホスフェート塩基を協働させることでアミジルラジカルを系中生成させ、近傍に存在するC-H結合の選択的切断、引き続くC-C結合形成に成功した。

PCET機構によるアミジルラジカルの生成(冒頭論文より引用)

技術や手法の肝

通常切断の難しい N-アルキルアミドN-H結合の均等開裂を、PCET過程を通じて達成したことが鍵である。以前のKnowlesらの研究(N-アリールアミドN-H結合のPCET均等開裂[1, 2]) によってPCETが進行しうる成分の組み合わせをある程度予測可能になっていた。これをもとに、より強力なPCET触媒系を見出したことが本反応の成功につながっている。これにより生じたアミジルラジカルが、アミド窒素γ位C-Hを分子内切断する形式で進行する。

想定触媒サイクル(冒頭論文より引用)

主張の有効性検証

①反応条件の最適化

塩基としてtetrabutylammonium dibutylphosphate を用いることは以前の報告[1]と変わらないが、光触媒をより電子不足な構造(下図Ir-CF3 cat)にチューニングし、パフォーマンスを向上させている。

②基質一般性

安定な3級ラジカルを生成するメチンC-Hだけでなく、メチレンC-Hを標的としても反応が進行する。環境的に類似するメチンC-Hを複数持つ基質でも、位置選択的に反応が進行する。ヘテロ原子α位CーHでも同様に反応が進行。いずれも位置選択性はほぼ完璧であり、1,5-水素原子引き抜きを十分な精度をもって制御した例と言える。

制限として、アルキルエノンやアリールエノンでは反応が進行するが、アクリル酸エステルやアクリルアミドでは目的物がほとんど得られない。これは生成するαカルボニルラジカルからの還元がこのIr触媒系では困難となるためだと考察されている。対応策としてより反応性の高いジカルボニル化合物を用いることで解決している。ベンズアミド側は許容度が比較的大きい。

分子間でのC-H引き抜きも進行するが、当量のベンズアミドの使用と加熱(60℃)が必要。

反応生成物の抜粋

③反応機構の考察

Stern-Volmer assayによってエネルギー移動を起こす組み合わせを調べている。N-ethyl-4-methoxybenzamideそれ自体は光触媒を消光させないが、系内にリン酸塩を一定量入れることで消光が濃度依存的に確認される。

リン酸塩のみでも消光は起こるが、濃度非依存的である。またNMR実験より当量のリン酸塩がIr触媒の化学シフトを変化させることも確認されている。これらの結果より、リン酸塩は触媒に直接作用しうると考えられる。この事実はリン酸塩の量を増やすと収率が減少してしまう結果とも合致する。

次に読むべき論文は?

  • 同時期にTom Rovisらによって報告された同様の反応系[3]は、是非比較しながら読んでみたいところ。

参考文献

  1. Choi, G. J.; Knowles, R. R. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9226. DOI: 10.1021/jacs.5b05377
  2. Miller, D. C.; Choi, G. J.; Orbe, H. S.; Knowles, R. R. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13492. DOI:10.1021/jacs.5b09671
  3. Chu, J. C. K.; Rovis, T. Nature 2016, 539, 272. doi:10.1038/nature19810
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cosine

cosine

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。 関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。 素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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