特定の場所の遺伝子を活性化できる新しい分子の開発

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スポットライトリサーチ

特定の場所の遺伝子を活性化できる新しい分子の開発

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ついにスポットライトリサーチも150回。第150回目は理化学研究所博士研究員の谷口純一 (たにぐちじゅんいち)博士にお願いしました。

谷口さんは、この3月に京都大学大学院で博士を取得されたばかりの若手研究者です。現在は理化学研究所生命機能科学研究センターのヒト器官形成研究チームで博士研究員をされています。

博士課程では京都大学大学院理学研究科杉山研究室において、主に核酸のケミカルバイオロジー研究に携われていました。

最近、タイトルにありますように特定の場所の遺伝子を活性化できる新しい分子を開発するという成果をあげられ、その内容はJACS誌に掲載・プレスリリースとして発表されています。

なお、本成果はJACS誌140巻のSupplementary Cover Artにも選ばれています。

Taniguchi, J.; Feng, Y.; Pandian, G.; Hashiya, F.; Hidaka, T.; Hashiya, K.; Park, S.; Bando, T.; Ito, S.; Sugiyama, H.

“Biomimetic Artificial Epigenetic Code for Targeted Acetylation of Histones”

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 7108-7115. DOI: 10.1021/jacs.8b01518

最近博士を取られたばかりなのにすでにすごい成果をいくつも持っていらっしゃって、筆者も大きな刺激を受けました。

生物学の要素も多く含まれる内容ではありますが、ぜひインタビューとともに原著論文も御覧ください！

Q1. 今回のプレスリリース対象となったのはどんな研究ですか？

狙ったヌクレオソームのヒストンアセチル化を誘導する分子「Bi-PIP」を開発しました。

ヒストンのリシンアセチル化は、遺伝子発現活性化やオープンクロマチンに関連する代表的なエピジェネティック修飾として知られ、ヒストンアセチル基転移酵素（HAT）によって導入されます。P300を含む多くのHATタンパク質はその分子内にアセチル化リシンを認識するブロモドメイン（BD）を有しており、この構造がヒストンアセチル化の維持や伝搬に関わっていると考えられています。すなわち、ブロモドメインが既存のアセチル化リシンに結合し、その近傍にHATが新規アセチル化を誘導するというものです。本研究では、P300のブロモドメインに結合する分子（ブロモドメイン阻害剤、Bi）と塩基配列特異的にDNAに結合する分子（ピロールイミダゾールポリアミド、PIP）をつなぎ合わせたコンジュゲート「Bi-PIP」を開発し、上述の「ブロモドメインを介したヒストンアセチル化の伝搬」を利用して標的DNA配列を含む領域のヒストンアセチル化を誘導することに成功しました。

Q2. 本研究テーマについて、自分なりに工夫したところ、思い入れがあるところを教えてください。

分子のデザインです。本来、ブロモドメイン阻害剤は、ブロモドメインのアセチル化リシン認識部位に入り込むことでアセチル化リシンの読み取りを阻害するものであり、一般的にヒストンアセチル化の抑制に寄与します。一方、本研究ではブロモドメイン阻害剤を特定のDNA配列領域にとどめておくことで、ブロモドメインを阻害するのではなく、アセチル化リシンの代わりにブロモドメインへ結合することでP300を呼び込みました。これによって、標的ヌクレオソームのヒストンアセチル化を促進するという、アセチル化抑制とは真逆の効果を得ました。

このような発想の転換は、研究を進めるうえで大事な要素であり、面白い部分だと考えています。

Q3. 研究テーマの難しかったところはどこですか？また、それをどのように乗り越えましたか？

Bi-PIPの作用をデモンストレートするところです。細胞内のエピジェネティック制御は複雑なため、細胞のクロマチンでBi-PIPを評価しても結果が複雑になってしまいプルーフオブコンセプトにはならないと考えました。そこで、再構成ヌクレオソームを用いたシンプルな系を構築することを目指しました。当時の研究室はヌクレオソーム再構成の経験が浅く、うまくいくか不安でしたが、幸運にもワークする実験系を立ち上げることに成功しました。最終的には、再構成ヌクレオソームを用いた免疫沈降と質量分析により、Bi-PIPによる配列選択的なヒストンアセチル化をきれいに示すことができました。