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化学者のつぶやき

アニリン版クメン法

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アルキルアレーンまたはベンジルアルコールからC–C結合切断を経てアニリンを合成する手法が開発された。基質適用範囲が広く、様々なアニリン合成に応用されることが期待される。

アニリンの合成法

アニリンは医薬品や農薬などの様々な物質の合成に用いられる、最も普遍的で重要な化合物の一つである。アニリンの古典的な合成法として、芳香族ニトロ化に続く還元がよく知られているが、強酸、高温と過酷な条件が必要なうえに位置選択性の問題がある[1A]。近年では、アニリンを直接的に合成する手法が開発されている。例えば、ハロゲン化アリールとアンモニアからアニリンを合成する手法が報告されているが、ハロゲン化アリールの調製が必要となることや、強塩基を用いるため基質が限られる[1B](1)。また電気化学的手法[1C](2)や光触媒[1D](3)を用いた、芳香族C–H結合をC–N結合へ直接変換する方法も近年発展してきているが、オルトーパラ選択性、メタ選択的アミノ化や電子不足な基質のアミノ化が困難などの問題は未だに解決されていない。

 今回北京大学のJiao教授らは、クメン法に使われるクメンなどのアルキルアリールまたはベンジルアルコールを基質として、アジ化ナトリウムと必要に応じて酸化剤を作用させることでアニリン合成に成功した[1E]。電子不足な基質にも適用でき、C–C結合の切断を経ることで位置選択的なアミノ化ができる。

図1. (A)古典的アニリン合成 (B)アリールハライドのアミノ化 (C)電気化学的C–Hアミノ化 (D)光触媒を用いたC–Hアミノ化 (E)本反応

 

“From alkylarenes to anilines via site-directed carbon–carbon amination”

Liu, J.; Qiu, X.; Huang, X.; Luo, X.; Zhang, C.; Wei, J.; Pan, J.; Liang, Y.; Zhu, Y.; Qin, Q.; Song, S.; Jiao, N. Nat. Chem.2018.

DOI: 10.1038/s41557-018-0156-y

論文著者の紹介

研究者:Ning Jiao(焦宁)

研究者の経歴:
1995-1999 B.S., Organic Chemistry, Shandong University
1999-2004 Ph.D., Shanghai Institute of Organic Chemistry,
Chinese Academy of Sciences [Prof. Shengming Ma] 2004-2006 Post-doc, Max Planck Institute für Kohlenforschung (MPI) [Prof. Manfred T. Reetz] 2007-           Associate Professor, Professor, Peking University

研究内容:好気性酸化・ニトロ化・ハロゲン化反応の開発

論文の概要

本反応では、基質がアルキルアリールの場合、TFA溶媒中空気存在下、2.5当量のアジ化ナトリウムおよび酸化剤として1.5当量のDDQ40 °C4時間作用させることでアニリン誘導体が得られる[2A]

基質がベンジル二級アルコールの場合、n-ヘキサン溶媒中TFAを添加することで、同様な条件で酸化剤を用いなくても反応が進行する。基質として、様々なオルト、メタ、パラ置換のイソプロピルベンゼン誘導体、ベンジル二級アルコールが適用できる。カルボン酸、電子求引基などの官能基を有する場合は基質としてベンジルアルコールを用いることで反応が進む。エチルベンゼン、クメンなどが基質の場合、DDQの代わりに酸素を酸化剤として用いても中程度の収率で目的物が得られる[2B]。興味深いことに、エチルベンゼン、クメン、シクロヘキシルベンゼンからなるアルキルアリール混合物を基質に用いた場合も本反応条件で同一のアニリンを中程度の収率で得ることができる[2C]

 種々の実験より、反応性は、三級炭素>二級炭素>一級炭素の順で大きく、アルキル基が二つ存在する場合は反応性が高い方のみがアミノ化されることが判明した。また、系中に水素化ホウ素ナトリウムが存在する条件では、二級アルキルアミンが得られたことから、プロトン化されたイミン中間体を経由する次のような反応機構が提唱されている[2D]

まず、アルキルアレーン[I]の酸化ないしベンジル二級アルコール[II]の脱水によりカルボカチオン[III]が生じ、即座にアジ化ナトリウムに求核攻撃を受けてベンジルアジド中間体[IV]を生成する。続く酸によるアジドのプロトン化物[V]が生成、アジドの転位[VI]を経て、最後に加水分解によりアニリン[VII]を生成する。

図2. (A)基質適用範囲 (B)酸化剤として酸素を用いた反応 (C)アルキルアリール混合物からのアニリン合成 (D)推定反応機構

以上、アルキルアリールまたはベンジルアルコールからC–C結合切断を経てアミノ化する反応を紹介した。混合物を原料として、また酸素を酸化剤として利用可能なこの反応はクメン法のようなアニリンの工業的応用が期待される。

参考文献

  1. Klinkenberg, J. L.; Hartwig, J. F. Angew. Chem,. Int. Ed.2011, 50, 86. DOI:10.1002/anie.201002354
  2. Morofuji, T.; Shimizu, A.; Yoshida, J. J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 5000. DOI: 10.1021/ja402083e
  3. Zheng, Y.-W.; Chen, B.; Ye, P.; Feng, K.; Wang, W.; Meng, Q.-Y.; Wu, L.-Z.: Tung, C.-H. J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 10080. DOI: 10.1021/jacs.6b05498
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