概要

テトラジンやトリアジンなどの極めて電子不足な複素環は、ノルボルネン・trans-シクロオクテン・シクロオクチンといった歪C-C多重結合化合物に対して高い反応性を示す。

この歪み促進逆電子要請型Diels-Alder反応（Strain-Promoted Inverse Electron-demand Diels-Alder Cycloaddition, SPIEDAC）は、様々な官能基が共存しても選択的に進行する「クリックケミストリー」の特性を備え、生体共役反応として用いられている。他の反応と比べても、金属触媒などを必要とせず、圧倒的に高速なことが最大の特徴である。

基本文献

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• Blackman, M. L.; Royzen, M.; Fox, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13518.  DOI: 10.1021/ja8053805
• Devaraj, N. K.; Upadhyay, R.; Haun, J. B.; Hilderbran, S.; Weissleder, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7013. doi:10.1002/anie.200903233
• Devaraj, N. K.; Hilderbran, S.; Upadhyay, R.; Mazitschek, R.; Weissleder, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2869. doi:10.1002/anie.200906120
• Darko, A.; Wallace, S.; Dmitrenko, O.; Machovina, M. M.; Mehl, R. A.; Chin, J. W.; Fox, J. M. Chem. Sci. 2014, 5, 3770. doi:10.1039/C4SC01348D

<review>

• Devarj. N. K.; Weissleder, R. Acc. Chem. Res. 2011, 44, 816. doi:10.1021/ar200037t
• Debets, M. F.; van Berkel,  S. S.; Dommerholt, J.; Dirks, A. J.; Rutjes, F. P. T. J.; van Delft, F. L. Acc. Chem. Res. 2011, 44, 805. DOI: 10.1021/ar200059z
• Selvaraj, R.; Fox, J. M. Curr. Opin. Chem. Biol. 2013, 17, 753. doi: 10.1016/j.cbpa.2013.07.031
• Knall, A.-C.; Slugovc, C. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5131. doi:10.1039/C3CS60049A
• Kozma, E.; Demeter, O.; Kele, P. ChemBioChem 2017, 18, 486. DOI: 10.1002/cbic.201600607
• Mayer, S.; Lang, K. Synthesis 2017, 49, 830. DOI: 10.1055/s-0036-1588682
• Liu, F.; Liang, Y.; Houk, K. N. Acc. Chem. Res. 2017, 50, 2297. DOI: 10.1021/acs.accounts.7b00265
• Oliveira, B. L.; Guo, Z.; Bernardes, G. J. L. Chem. Soc. Rev. 2017, 46, 4895. DOI: 10.1039/c7cs00184c
• Kang, K.; Park, J.; Kim, E. Proteome Sci. 2017, 15, 15. DOI: 10.1186/s12953-017-0121-5

<applications to in vivo Click Chemistry>

• Seckute, J.; Devaraj, N. K. Curr. Opin. Chem. Biol. 2013, 17, 761. doi: 10.1016/j.cbpa.2013.08.004
• Debets, M. F.; van Berkel,  S. S.; Dommerholt, J.; Dirks, A. J.; Rutjes, F. P. T. J.; van Delft, F. L. Nat. Rev. Chem. 2018, 2, 202. DOI: 10.1038/s41570-018-0030-x

反応機構

Diels-Alder反応の項目も参照。

SPAAC反応がおよそk = 10^-2 ~ 10^-1 M^-1s^-1程度であることに比べ、テトラジンSPIEDAC反応はk = 1 ~ 10⁶ M^-1s^-1と極めて高速に進行することが特徴である。大まかな傾向としては、テトラジンが電子不足で立体障害が少ないほど、またアルケン・アルキン側の歪みが大きいほど反応速度は大きくなる（下図：

Synthesis 2017, 49, 830より引用･改変）。ただし反応の速い分子は不安定でもあり、生体系のシステインなどと反応して壊れて行きやすい。

反応例

生細胞内Click反応への応用[1]：細胞内反応への活用のためには10⁴M^-1s^-1以上の速度定数が必要とされる(uM-nM濃度で数分以内に完結する速度）が、本反応はこの基準に適する。Mehlらはテトラジン部位を備えた細胞内GFPに対し、trans-シクロオクテンを反応させて速度定数を見積もっている[2]。また細胞内RNAを標的にした変換も検討されている[3]。

直交型SPIEDAC反応[4]：Lemkeらは、シクロオクチンは立体障害を理由に1置換テトラジンと優先的に反応し、trans-シクロオクテンは1置換・2置換テトラジン両者とも反応することを見いだしている。これを利用して連続的な直交的生体ラベル化を達成している。

化学decagingへの応用[5]：下図のように、カルバメート型trans-シクロオクテンはテトラジンとの生体直交反応により脱離を引き起こし、アミンを露出させる。この反応を利用して、低分子プロドラッグ化[6]、抗体―薬物複合体の薬物リリース[7]、細胞内酵素活性化目的[8]などにも活用されている。

 

参考文献

1. Liu, D. S.; Tangpeerachaikul, A.; Selvaraj, R.; Taylor, M. T.; Fox, J. M.; Ting, A. Y. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 792. DOI: 10.1021/ja209325n
2. Blizzard, R. J.; Backus, D. R.; Brown, W.; Bazewicz, C. G.; Li, Y.; Mehl, R. A. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10044. doi: 10.1021/jacs.5b03275
3. Pyka, A. M.; Domnick, C.; Braun, F.; Kath-Schorr, S. Bioconjugate Chem. 2014, 25, 1438. DOI: 10.1021/bc500302y
4. Nikic, I.; Plass, T.; Schraidt, O.; Szymanski, J.; Briggs, J. A.; Schultz, C.; Lemke, E. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2245. doi:10.1002/anie.201309847
5. Fan, X.; Ge, Y.; Lin, F.; Yang, Y.; Zhang, G.; Ngai, W. S.; Lin, Z.; Zheng, S.; Wang, J.; Zhao, J.; Li, J.; Chen, P. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 14046. doi:10.1002/anie.201608009
6. Versteegen, R. M.; Rossin, R.; ten Hoeve, W.; Janssen, H. M.; Robillard, M. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 14112. doi:10.1002/anie.201305969
7. Rossin, R.; van Duijnhoven, S. M.; ten Hoeve, W.; Janssen, H. M.; Kleijn, L. H.; Hoeben, F. J.; Versteegen, R. M.; Robillard, M. S. Bioconjugate Chem. 2016, 27, 1697. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00231
8. (a) Li, J.; Jia, S.; Chen, P. R. Nat. Chem. Biol. 2014, 10, 1003. doi:10.1038/nchembio.1656 (b) Zhang, G.; Li, J.; Xie, R.; Fan, X.; Liu, Y.; Zheng, S.; Ge, Y.; Chen, P. R. ACS Cent. Sci. 2016, 2, 325. DOI: 10.1021/acscentsci.6b00024

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外部リンク

• Bertozzi Research Group
• Bioorthogonal Chemistry – Wikipedia
• Inverse electron-demand Diels–Alder reaction – Wikipedia