[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

Brevianamide Aの全合成:長年未解明の生合成経路の謎に終止符

[スポンサーリンク]

市販の試薬から短工程でbrevianamide Aの初の全合成が達成された。今後、brevianamide類の生合成経路解明研究の加速が期待できる。

 Brevianamide AとBの生合成経路仮説

Diels–Alder反応は強力な有機合成反応である。この反応はいくつかの天然物の生合成にも関与していることが知られ、生体内でDiels–Alder反応を触媒するDiels–Alderaseもいくつか同定されてきた[1]。モノ-、もしくはジオキソピペラジン骨格をもつビシクロ[2.2.2]ジアザオクタンアルカロイドもそのような天然物の一つであり、生合成においてDiels–Alder反応がこのビシクロ骨格形成に関与すると提唱されている(図1A)[2]。これらの天然物のいくつかは生合成遺伝子クラスターが同定され、Diels–Alderaseの存在が明らかになっている。しかし、brevianamide A (1)やそのジアステレオマー(2: brevianamide B)などのジオキソピペラジン骨格をもつアルカロイドの生合成遺伝子クラスターはまだ同定されていない[3,4]
12は1969年に菌類Penicillium brevicompactumから生成比約90:10で単離された。単離後50年間に多くの研究がなされた結果、現在では1993年にWilliamsらが提唱した以下の生合成経路が支持されている (図1B)[5]。生合成中間体(+)-deoxybrevianamide E (3)がもつインドール部位が酸化されてヒドロキシインドリン4を与える。その後アルキル基の1,2-転位が進行しインドキシル5となる。5のジケトピペラジンの酸化により生じたアザジエン8の分子内Diels–Alder反応により12が生合成される。Williamsらは本生合成仮説を実証すべく本合成経路にて12の合成を試みたが、5の不安定性により失敗した。このようにin vitroでの本生合成の再現が難しく、Diels–Alderaseが不明な12の生合成経路の解明は、長い間多くの化学者の研究対象とされてきた。
今回、エディンバラ大学のLawrenceらは、Williamsらの仮説をもとに、3の代わりに酸化段階が一つ高い(+)-dehydrodeoxybrevianamide E (6)を用いて7を合成し、その後7の分子内Diels–Alder反応により12の全合成を達成した(1は初の全合成: 図1C)。本全合成を通じて、1の生合成にはDiels–Alderaseが関与しないことが示唆された。

図1. A. ビシクロ[2,2,2]ジアザオクタンアルカロイド B. Williamsが提唱した1,2の生合成経路 C. Brevianamide A, Bの合成計画

Total Synthesis of Brevianamide A”
Godfrey, R. C.; Green, N. J.; Nichol, G. S.; Lawrence, A. L. Nat. Chem. 2020.
DOI: 10.1038/s41557-020-0442-3

論文著者の紹介


研究者:Andrew L. Lawrence
研究者の経歴:
2002–2006 M.S., St. John’s College, University of Oxford, UK
2006–2010 Ph.D., University of Oxford, UK (Prof. J. E. Baldwin and Prof. R. M. Adlington)
2010–2011 Postdoc Fellow, Australian National University, Australian (Prof. M. S. Sherburn)
2012–2013 ARC DECRA Fellow, Australian National University, Australian
2013–2017 Lecturer, University of Edinburgh, UK
2017– Senior Lecturer, University of Edinburgh, UK
研究内容:天然物の全合成研究

論文の概要

著者らは、Williams生合成仮説の中間体8がもつジオキソピペラジン部位と同じ酸化段階をもつ(+)-dehydrodeoxybrevianamide E (6)を合成中間体とすれば1を合成できると考えた(図2)。

そこで、市販のL-トリプトファンメチルエステル(9)から5工程、総収率34%で6を合成した。次に6mCPBA酸化したところ、インドール部位の酸化とアミナール形成(環化反応)が一挙に進行し、1011が収率57%、ジアステレオマー生成比64:36で得られた。続いて、10をLiOH/H2O条件で反応させることで、アミナールの開環–アルキル基の1,2-転位–生じたアザジエンの分子内Diels–Alder反応のカスケード反応が進行し、収率63%、ジアステレオマー生成比93:7で12の合成に成功した。11を同様の反応条件に付したところ、収率60%、ジアステレオマー比92:8で12のエナンチオマーent1ent2が得られた。

最後のDiels–Alderカスケード反応のジアステレオ選択性が約9:1と、単離された天然物12の比と同等であったことから、これらの生合成にはDiels–Alderaseは関与せず、自発的に8のDiels–Alder反応が進行していることが示唆された。

図2. Brevianamide Aの全合成

 

以上、brevianamide A (1)と2の全合成が達成された。本成果により、長年未解明であった1および2の生合成経路の謎に終止符が打たれた[4]

 参考文献

  1. Stocking, E. M.; Williams, R. M. Chemistry and Biology of Biosynthetic Diels–Alder Reactions. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 34, 3078–3115. DOI: 10.1002/anie.200200534
  2. Finefield, J. M.; Frisvad, J. C.; Sherman, D. H.; Williams, R. M. Fungal Origins of the Bicyclo[2.2.2]diazaoctane Ring System of Prenylated Indole Alkaloids. J. Nat. Prod. 2012, 75, 812–833. DOI: 10.1021/np200954v
  3. Dan, Q.; Newmister, S. A.; Klas, K. R.; Fraley, A. E.; Mcafoos, T. J.; Somoza, A. D.; Sunderhaus, J. D.; Ye, Y.; Shende, V. V.; Yu, F.; Sanders, J. N.; Brown, W. C.; Zhao, L.; Paton, R. S.; Houk, K. N.; Smith, J. L.; Sherman, D. H.; Williams, R. M. Fungal Indole Alkaloid Biogenesis through Evolution of a Bifunctional Reductase/Diels–Alderase. Nat. Chem. 2019, 11, 972–980. DOI: 10.1038/s41557-019-0326-6
  4. 本論文査読中にWilliams、Sherman、Liらによって1の生合成遺伝子クラスターが同定された。種々の対照実験の結果、Lawrenceらの結論と同様、本Diels–Alder反応にはDiels–Alderaseは関与していないことが提唱された。Ye, Y.; Du, L.; Zhang, X.; Newmister, S. A.; Zhang, W.; Mu, S.; Minami, A.; Mccauley, M.; Alegre-Requena, J. V.; Fraley, A. E.; Adrover-Castellano, M. L.; Carney, N.; Shende, V. V.; Oikawa, H.; Kato, H.; Tsukamoto, S.; Paton, R. S.; Williams, R. M.; Sherman, D. H.; Li, S. Cofactor-Independent Pinacolase Directs Non-Diels–Alderase Biogenesis of the Brevianamides.ChemRxiv Preprint 2019. DOI: 26434/chemrxiv.9122009.v1
  5. Sanz-Cervera, J. F.; Glinka, T.; Williams, R. M. Biosynthesis of Brevianamides A and B: in Search of the Biosynthetic Diels–Alder Construction.Tetrahedron 1993, 49, 8471–8482. DOI: 1016/s0040-4020(01)96255-6
山口 研究室

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. Reaxys Prize 2017ファイナリスト発表
  2. 海洋天然物パラウアミンの全合成
  3. 有機合成化学協会誌2019年12月号:サルコフィトノライド・アミ…
  4. 仙台の高校生だって負けてません!
  5. 高機能・高性能シリコーン材料創製の鍵となるシロキサン結合のワンポ…
  6. ガラス器具を見積もりできるシステム導入:旭製作所
  7. 味の素ファインテクノの技術と社会貢献
  8. 「ELEMENT GIRLS 元素周期 ~聴いて萌えちゃう化学の…

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 【東日本大震災より10年】有機合成系研究室における地震対策
  2. 半年服用で中性脂肪3割減 ビタミンPと糖の結合物質
  3. モーリス・ブルックハート Maurice S. Brookhart
  4. 生合成を模倣した有機合成
  5. 陽電子放射断層撮影 Positron Emmision Tomography
  6. 博士課程と給料
  7. がん細胞をマルチカラーに光らせる
  8. 第21回「有機化学で生命現象を理解し、生体反応を制御する」深瀬 浩一 教授
  9. 20年新卒の志望業界ランキング、化学は総合3位にランクイン
  10. 緑茶成分テアニンに抗ストレス作用、太陽化学、名大が確認

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2020年6月
« 5月   7月 »
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
2930  

注目情報

注目情報

最新記事

MEDCHEM NEWSと提携しました

「くすり」に関係する研究者や技術者が約1万7専任が所属する日本薬学会。そ…

抗体を液滴に濃縮し細胞内へ高速輸送:液-液相分離を活用した抗体の新規細胞内輸送法の開発

第341回のスポットライトリサーチは、京都大学 薬学研究科(二木研究室)博士後期課程1年の岩田恭宗さ…

革新的なオンライン会場!「第53回若手ペプチド夏の勉強会」参加体験記

夏休みも去って新学期も始まり、研究者としては科研費申請に忙しい時期ですね。学会シーズン到来の足音も聞…

実験手袋をいろいろ試してみたーつかいすてから高級手袋までー

前回は番外編でしたが、試してみたシリーズ本編に戻ります。引き続き実験関係の消耗品…

第164回―「光・熱エネルギーを変換するスマート材料の開発」Panče Naumov教授

第164回の海外化学者インタビューは、パンチェ・ナウモフ教授です。大阪大学大学院工学研究科 生命先端…

SNS予想で盛り上がれ!2021年ノーベル化学賞は誰の手に?

今年もノーベル賞シーズンの到来です!化学賞は日本時間 10月6日(水) 18時45分に発表です。昨年…

カーボンナノチューブ薄膜のSEM画像を生成し、物性を予測するAIが開発される

先端素材高速開発技術研究組合(ADMAT)、日本ゼオンは産業技術総合研究所(AIST)と共同で、NE…

ケムステ版・ノーベル化学賞候補者リスト【2021年版】

各媒体からかき集めた情報を元に、「未来にノーベル化学賞の受賞確率がある、存命化学者」をリストアップし…

ライトケミカル工業2023卒採用情報

当社の技術グループは、20代~30代の若手社員が重要な主要案件を担当しています。広範囲で高レベルな化…

アブラナ科植物の自家不和合性をタンパク質複合体の観点から解明:天然でも希少なSP11タンパク質の立体構造予測を踏まえて

第340回のスポットライトリサーチは、東京大学 大学院農学生命科学研究科の森脇 由隆…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP