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化学者のつぶやき

マダンガミンの網羅的全合成

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高度に縮環した構造を有するマダンガミンA、C、Eの全合成が達成された。E/Z選択的なスキップジエン合成法の開発とN-アシルイミニウム環化反応が本合成の鍵である。

マダンガミンA–E

マダンガミン類(madangamine)はパプアニューギニアに生息する海綿Xestospongia ingensから得られるアルカロイドでAndersenらによりA–E体が単離、構造決定された(図1A)[1]。マダンガミンA–Eはスキップジエンからなる11員環を含む四環性骨格(ABCE環)を共通骨格としてもち、様々な形をした大員環(D環)をもつ。D環の構造により生物活性が変化することがわかっており、マダンガミンA、Dではそれぞれ異なるヒトガン細胞に対して毒性を示す。

高度に縮環した構造をもつことからマダンガミン類の全合成は容易ではなく、全合成の報告はAmatらのマダンガミンD合成に限られる(図1B)[2]。しかし、彼らの手法は合成中盤でD環を構築するため、類縁体の網羅的合成に適さない点と、E環構築におけるWittig反応によるスキップジエン合成のE/Z選択性が乏しい点といった課題が残る。

今回、慶應義塾大学の千田教授、佐藤准教授らはN-アシルイミニウムの環化による三環性骨格構築と、アレンのヒドロホウ素化–酸化と続く右田–小杉–StilleカップリングによるE/Z選択的なスキップジエン合成を鍵としてマダンガミン類の合成を達成した(図1C)。

図1. (A) マダンガミンA–E (B) マダンガミンDの合成例 (C) マダンガミン類の逆合成解析

 

Unified Total Synthesis of Madangamines A, C, and E
Suto, T.; Yanagita, Y.; Nagashima, Y.; Takikawa, S.; Kurosu, Y.; Matsuo, N.; Sato, T.; Chida,
J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 2952.DOI: 10.1021/jacs.7b00807

著者の紹介

研究者:千田憲孝
研究者の経歴:
–1979 修士, 慶應義塾大学大学院工学研究科応用化学専攻 (須網 哲夫教授)
1984 博士(理学), 東北大学大学院理学研究科化学専攻 (吉越 昭教授)
1984–1987 中央研究所研究員, 三楽オーシャン (株) (現メルシャン (株))
1987 助手, 慶應義塾大学理工学部応用化学科
1988–1989 博士研究員, ペンシルバニア大学化学科 (Amos B. Smith, Ⅲ教授)
1992 専任講師, 慶應義塾大学理工学部応用化学科
1995 助教授, 慶應義塾大学理工学部応用化学科
2003– 教授, 慶應義塾大学理工学部応用化学科
研究内容:天然物の全合成研究

論文の概要

マダンガミン類の合成の際に課題となるのが

  1.  高度に縮環したジアザトリサイクリックABC環の構築
  2.  E環のスキップジエン部位のE/Z選択的合成の二点である。

課題1に関しては彼らが2015年に報告したN-アシルイミニウムの環化反応を4に対して行うことで解決した(図2)[3]

課題2においては、アレンに対するE/Z選択的なヒドロホウ素化–酸化[4]と、続く各種のアルケニルスズとの右田–小杉–Stilleカップリング[5]を行うことで解決した(図2A)。すなわち、アレンに対しHB(sia)2を用いることでZ選択的なヒドロホウ素化が、また9-BBNを用いることでE選択的なヒドロホウ素化が進行する。その後、酸化、生じたアルコールの炭酸保護により(Z)-もしくは(E)-アリルアルコール誘導体を合成し、(E)-もしくは(Z)-アルケニルスズとのカップリング反応を行うことでスキップジエンの全ての幾何異性体の作り分けが可能になった。

実際に本手法を合成中間体3に対し適用し、高いE/Z選択性でスキップジエン(Z,Z)-2が得られている(図2B)。その後、2の脱保護やマクロラクタム化を行うことでマダンガミン類の共通中間体1へと導いた。詳細は論文を参照されたいが、共通中間体1から炭素鎖を伸長し種々のD環を構築することで網羅的にマダンガミンA、C、Eの初の全合成を達成した。

図2. (A) 立体選択的スキップジエン合成, (B) マダンガミンA, C, Eの全合成

 参考文献

  1. (a) Kong, F.; Andersen, R. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6007. DOI: 10.1021/ja00092a077 (b) Kong, F.; Graziani, E. I.; Andersen, R. J. J. Nat. Prod. 1998, 61, 267. DOI: 10.1021/np970377r
  2. Ballette, R.; Pérez, M.; Proto, S.; Amat, M.; Bosch, J. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 6202. DOI: 10.1002/anie.201402263
  3. Yanagita, Y.; Suto, T.; Matsuo, N.; Kurosu, Y.; Sato, T.; Chida, N. Lett. 2015, 17, 1946. DOI: 10.1021/acs.orglett.5b00661
  4. Kister, J.; DeBaillie, A. C.; Lira, R.; Roush, W. R. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 14174. DOI: 10.1021/ja905494c
  5. Castaño, A. M.; Echavarren, A. M. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6587. DOI: 1016/0040-4039(96)01406-2

山口 研究室

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