[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

がんをスナイプするフェロセン誘導体

[スポンサーリンク]

がん細胞中で活性化されミトコンドリアへ集積するフェロセン誘導体が開発された。がん細胞選択的な医薬品開発やイメージングへ応用可能である。

がん細胞選択的に作用する抗がん剤

がんの治療技術はここ10年間で急速に進歩しているものの、化学療法に伴う副作用は未だ大きな問題である。そこで、ガン細胞に過剰に発現しているキナーゼタンパク質(1)や活性酸素種(ROS)濃度増加(1A)(2)など、ガン細胞特有の性質が着目された。これらの特徴をターゲットにした抗がん剤は、がん細胞特異的に作用し副作用を軽減できるため、患者のQOL向上の面などから需要は大きい。

 その中でもミトコンドリアは遺伝子の発現調整や代謝制御などの重要な機能を有しているため、新たながん選択的な抗がん剤の標的として盛んに研究が行われている(3)。例えばがん細胞のミトコンドリアの膜電位は通常細胞よりも負に分極しているため(1A)、カチオン種(脂溶性カチオン種; DLCs)がミトコンドリアに集積しやすい。これを利用したがん選択的抗がん剤としてR123(1)(4)MKT-077(2)(5)のようなDLCsが有効と考えられたが、いずれも副作用および薬効の低さから実用化に至っていない(1B)

 今回MokhirらはROSによりDLCsを発生させるハイブリッド戦略により、がん細胞選択的な抗がん活性を有するフェロセン誘導体3の開発に成功した(1C)。すなわち、3は細胞内でROSによりDLCs3’に変換された後、ミトコンドリア内に移行し活性を示す。がん細胞特有の高濃度ROSにより3の生成ががん細胞内選択的に起こるのに加え、ミトコンドリアの膜電位差(ΔΨC)が大きいためミトコンドリア選択性も高い。このようにして3はがん細胞高選択的に働くことができる。

図1. (A)がん細胞特有の性質 (B) 抗がん活性を有するDLCs (C) ROSおよびDLCsを利用したがん選択的抗がん剤

ROS-Responsive N-Alkylaminoferrocenes for Cancer-Cell-Specific Targeting of Mitochondria

Reshetnikov, V.; Daum, S.; Janko, C.; Karawacka, W.; Tietze, R.; Alexiou, C.; Paryzhak, S.; Dumych, T.;

Bilyy, R.; Tripal, P.; Schmid, B.; Palmisano, R.; Mokhir, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, Early View.  DOI: 10.1002/anie.201805955

論文著者の紹介

研究者:Andriy Mokhir

研究者の経歴:

-1995 BSc, Taras Shevchenko National University of Kyiv, Ukraine
-1997 Ph. D, Taras Shevchenko National University of Kyiv, Ukraine
1997-2001 Posdoc, North Dakota State University, USA (Prof. Kenton Rodgers); Tufts University, USA (Prof. Clemens. Richert); Heidelberg University, Germany (Prof. Roland Kramer)
2002-2010 Group Leader at Heidelberg University
2011-2012 Guest Prof. at Wien University, Austria
2012-2013 Prof. (W2) at Heidelberg University, Germany
2013- Prof. (W2) at Friedrich Alexander University Erlangen-Nuremberg, Germany

研究内容:ケミカルバイオロジー、創薬化学

論文の概要

著者らはまずフェロセン誘導体ががん細胞のミトコンドリアに集積するかを確認するため、誘導体4を合成した。4自身はフェロセン蛍光部位間での光誘起電子移動のため蛍光を示さないが、ROSにより4が活性されて生成する4’は蛍光を示す。1のようなローダミン誘導体のミトコンドリア標識剤と4をがん細胞(A2780)および通常細胞(NHDF)に投与し蛍光を確認したところ、A2780ではCh2が確認されたのに加え、Ch1Ch2の蛍光部位が一致した。一方NHDFではCh2が現れなかった。以上より4はがん細胞中でのみROSによって4’へ変換され、DLCsによりミトコンドリアに集積すると判明した(2A)

 この知見よりフェロセンユニットが抗がん剤のキャリアーに応用できると予測された。そこで、カルボプラチンとフェロセンユニットを組み合わせたフェロセン誘導体5を合成した。その後、5、カルボプラチン誘導体6とシスプラチン(7)を、A2780、シスプラチン耐性A2780(A2780cis)およびNHDFへ投与して活性評価を行った。A2780では56よりも高い活性を示したことから、フェロセンユニットが抗がん剤の活性を高めていると判明した(2B Table 1)5を投与した場合、6の場合よりミトコンドリアに含まれるPtの割合が大きいこともこの結果を支持する(2B Figure 1)。また、A2780cis57を投与した場合、7の活性は低下したが、5A2780の場合と同等の活性を維持しており、5がシスプラチン耐性型にも有効であるとわかった(2B Table 2)。さらに、5NHDFにおいて毒性を示さず、副作用の少ない抗がん剤となりうる可能性を示唆している(2B Table 3)

以上、がん選択的な染色および殺傷が可能なフェロセン誘導体が開発された。がんの治療や診断への応用が期待される。

図2. (A) ミトコンドリアのイメージング (B) 活性評価 (図 論文より引用、一部改変)

 

参考文献

  1. Wiestner, A. Blood,2012, 120, 4684. DOI: 1182/blood-2012-05-423194.
  2. Reshetnikov, V.; Daum, S.; Mokhir, A. Chem Eur. J. 2017, 23, 5678. DOI:10.1002/chem.201701192.
  3. Vander Heiden, M. G.; DeBerardinis, R. J. Cell 2017, 168, 657. DOI: 1016/j.cell. 2016.12.039.
  4. Modica-Napolitano, J. S.; Aprille, J. R. Cancer Res.1987, 47, 4361. (LINK)
  5. Britten, C, D.; Rowinsky, E. K.; Baker, S. D.; Weiss, G. R.; Smith, L.; Stephenson, J.; Rothenberg, M.; Smetzer, L.; Cramer, J.; Collins, W.; Von Hoff, D. D.; Eckhardt, S. G. Clin. Cancer Res.2000, 6, 42. ((LINK)
Avatar photo

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. CO2が原料!?不活性アルケンのアリールカルボキシ化反応の開発
  2. 反応の選択性を制御する新手法
  3. シンプルなα,β-不飽和カルベン種を生成するレニウム触媒系
  4. Carl Boschの人生 その4
  5. セブンシスターズについて② ~世を統べる資源会社~
  6. 出発原料から学ぶ「Design and Strategy in …
  7. マイクロ波とイオン性液体で単層グラフェン大量迅速合成
  8. 孫悟飯のお仕事は?

注目情報

ピックアップ記事

  1. 第57回「製薬会社でVTuber担当?化学者の意外な転身」前川 雄亮 博士
  2. 有機ナノチューブの新規合成法の開発
  3. 「野依フォーラム若手育成塾」とは!?
  4. 第8回 FlowSTシンポジウム
  5. アクリルアミド /acrylamide
  6. 芝浦工業大学 化学エネルギーのみで駆動するゲルポンプの機能を実証~医療デバイスやソフトロボット分野での応用期待~
  7. Mukaiyama Award―受賞者一覧
  8. 第95回日本化学会付設展示会ケムステキャンペーン!Part II
  9. 特許資産規模ランキング2019、トップ3は富士フイルム、三菱ケミカル、住友化学
  10. ロベルト・カー Roberto Car

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2018年10月
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
293031  

注目情報

最新記事

Host-Guest相互作用を利用した世界初の自己修復材料”WIZARDシリーズ”

昨今、脱炭素社会への実現に向け、石油原料を主に使用している樹脂に対し、メンテナンス性の軽減や材料の長…

有機合成化学協会誌2025年4月号:リングサイズ発散・プベルル酸・イナミド・第5族遷移金属アルキリデン錯体・強発光性白金錯体

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2025年4月号がオンラインで公開されています!…

第57回若手ペプチド夏の勉強会

日時2025年8月3日(日)~8月5日(火) 合宿型勉強会会場三…

人工光合成の方法で有機合成反応を実現

第653回のスポットライトリサーチは、名古屋大学 学際統合物質科学研究機構 野依特別研究室 (斎藤研…

乙卯研究所 2025年度下期 研究員募集

乙卯研究所とは乙卯研究所は、1915年の設立以来、広く薬学の研究を行うことを主要事業とし、その研…

次世代の二次元物質 遷移金属ダイカルコゲナイド

ムーアの法則の限界と二次元半導体現代の半導体デバイス産業では、作製時の低コスト化や動作速度向上、…

日本化学連合シンポジウム 「海」- 化学はどこに向かうのか –

日本化学連合では、継続性のあるシリーズ型のシンポジウムの開催を企画していくことに…

【スポットライトリサーチ】汎用金属粉を使ってアンモニアが合成できたはなし

Tshozoです。 今回はおなじみ、東京大学大学院 西林研究室からの研究成果紹介(第652回スポ…

第11回 野依フォーラム若手育成塾

野依フォーラム若手育成塾について野依フォーラム若手育成塾では、国際企業に通用するリーダー…

第12回慶應有機化学若手シンポジウム

概要主催:慶應有機化学若手シンポジウム実行委員会共催:慶應義塾大学理工学部・…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP