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化学者のつぶやき

強塩基条件下でビニルカチオン形成により5員環をつくる

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LiHMDSと弱配位性アニオン塩触媒を用いた分子内C–H挿入反応が開発された。系内で調製したリチウム弱配位性アニオン塩触媒により、ビニルカルボカチオンが生じ、ヘテロ原子を含む化合物でもC–H挿入反応が進行する。

カルボカチオンを用いたC–H挿入反応

カルボカチオンは現代有機化学において医薬品や有機材料の合成に重要な役割を果たしてきた(1)。カルボカチオンは古くからルイス酸やブレンステッド酸、また強酸性な「マジック酸」で生成される。最近では、剛直で弱配位性アニオン塩(WCA)を用いたシリリウムイオン(R3Si+)も様々な化合物にカルボカチオンを生成できることが知られている(2)。このような強力な求電子性試薬は炭化水素からも反応性カルボカチオンを生成するが、ヘテロ原子の豊富な複雑な化合物に適用できない(3)
最近UCLAのNelson助教授らはアリール/ビニルカルボカチオンが不活性sp3C–H結合を“活性化”し、その結果高収率でC–H挿入反応が進行することを報告した(図1a,1b)(4)。しかしこれらは、1) 高求電子性のシリリウムイオンを用いる必要がある、2) WCAとして汎用でないカルボランアニオンを用いなければならない、3) 基質一般性が狭いという課題があった。
今回、Nelsonらは強塩基条件下(LiHMDS)、高エネルギービニルカチオンを生成できることを発見した。WCAに市販のテトラキスアリールボラート塩を用いることができ、それを触媒として用いた分子内sp3C–H挿入反応を開発した(図1c)。本反応は、ヘテロ原子を含む基質でも反応が進行する。

図1. カルボカチオンを用いたC–H挿入反応

 

Vinyl Carbocations Denerated under Basic Conditions and Their Intramolecular C–H Insertion Reactions
Wigman, B.; Popov, S.; Bagdasarian, A. L.; Shao, B.; Benton, T. R.; Williams, C. G.; Fisher, S. P.; Lavallo, V.; Houk, K. N.; Nelson, H. M. J. Am. Chem. Soc2019,141, 9140.
DOI: 10.1021/jacs.9b02110

論文著者の紹介


研究者: Hosea M. Nelson
研究者の経歴:
2004B.S. Department of Chemistry, UC Berkeley
2012 Ph.D., Caltech (Prof. Brian M. Stoltz)
2015 Postdoc, UC Berkeley (Prof. F. Dean Toste)
2015– Assistant Professor (Principal investigator), UCLA
研究内容:典型元素の触媒反応、生物活性分子の全合成、ケミカルバイオロジー

論文の概要

シクロオクテニルトリフラート1にトリチリウムテトラキス(ペンタフルオロフェニル)ボラート触媒存在下、LiHMDSを作用させると分子内C–H挿入反応(渡環反応)が進行し、良好な収率でビシクロオクタン骨格をもつオレフィン2が生成した(図2A)。本反応は、1の3-アリール置換部位に、ヘテロ原子をもつ基質:ベンジルモルホリン体2aとチオエーテル体2bであっても進行し、電子不足なアレーン2cでも良好な収率で生成物が得られる。なお、得られる生成物はオレフィンの異性体の混合物であり(スチレニル型オレフィン、3置換オレフィンおよび4置換オレフィン)、スチレニル型オレフィン体のみ単離可能であった。また、C2位が置換された3を用いた場合、エキソメチレン体(E体:54%、Z体:28%)が良好な収率で得られた。さらに、ヘテロ原子やハロゲンを含むベンゾスベロン誘導体5も高収率で分子内C–H挿入反応が進行した。
著者らは、各種実験とDFT計算、Gutmann–Becket法により反応機構解明を試みた結果、本反応の反応機構を次のように提唱した(図2B)。まず、LiHMDSと弱配位性アニオン塩で形成するルイス酸性のリチウム種がトリフラートを捕捉し、ビニルカチオンが生成する(I)。次に、渡環C–H挿入反応によりビシクロオクタン骨格を形成する(II)。続いて1,2-ヒドリド移動により、三級カチオンとなり(III)、塩基による脱プロトン化によりオレフィンを与える(IV)。
以上、LiHMDSと弱配位性アニオン性触媒を用い、ビニルカチオンを形成させることで、分子内sp3C–H挿入反応が進行することを発見した。入手容易な触媒、簡便の操作と官能基耐性の改善により、材料や医薬品など工業的な応用が期待できる。

図2. (A) 基質適用範囲 (B) 推定反応機構

参考文献

  1. Naredla, R. R.; Klumpp. D. A. Chem, Rev.2013, 113, 6905. DOI: 10.1021/cr4001385
  2. (a) Kehrmann, F.; Wentzel, F. Ber. Dtsch. Chem. Ges.1901,34, 3815. DOI: 10.1002/cber.19010340393 (b) Olah, G. A.; Lukas, J. J. Am. Chem. Soc. 1967,89, 2227. DOI: 10.1021/ja00985a039
  3. (a) Lühmann, N.; Panisch, R.; Müller, T. A. Appl.  Organomet. Chem.2010, 24, 533. DOI: 10.1002/aoc.1658 (b) Biermann, U.; Koch, R.; Metzger, J. O. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 3076. DOI: 10.1002/anie.200504288
  4. (a) Shao, B.; Bagdasarian, A. L.; Popov, S.; Nelson, H. M. Science 2017, 355, 1403.DOI: 1126/science.aam7975 (b) Popov, S.; Shao, B.; Bagdasarian, A. L.; Benton, T. R.; Zhou, L; Yang, Z; Houk, K. N.; Nelson, H. M. Science 2018, 361, 381. DOI: DOI: 10.1126/science.aat5440
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