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化学者のつぶやき

抗薬物中毒活性を有するイボガイン類の生合成

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イボガ型アルカロイド類の生合成および半合成が報告された。抗薬物中毒活性を有する(–)-イボガインは天然からの供給が困難なため、安定した供給が期待できる。

抗薬物中毒活性を有する(–)-イボガイン

薬物依存症の治療は困難であり、米国では、薬物の過剰摂取による死亡者が年々増加傾向にある。医療現場において、ガンの疼痛などに処方される薬物(モルヒネなど)による死亡者数に大きな変化はなく、違法薬物中毒者の死亡数が、増加の大きな原因である(1)

1962年、イボガ型アルカロイドである(–)-イボガイン(1)に、ヘロイン渇望や急性アヘン禁断症状を緩和する抗中毒活性があることが報告された(図1A)。1のもつ毒性が原因で、医薬品としての承認は遅れているが、中毒治療に対する処方への期待から、研究が盛んである(作用機序の解明、副作用の有無など)。

また、同様に精神活性作用を示す類縁体も発見された(25)。しかし、1を合成する植物である”イボガ”は栽培が困難であり、植物からの供給が望めないことから、および類縁体の安定供給が求められている。

マックス・プランク研究所のO’Connor教授らは以前、1と基本骨格が同様で、エナンチオマーの関係にある(+)-カタランチン(4)の生合成を報告した(図1B)(2)

ステムアデニン酢酸(6)が、2つの酸化還元酵素(CrPASとCrDPAS)によりジヒドロプレコンジルカルピン酢酸(8)へと変換される。その後の脱酢酸を経て生じたジヒドロセコジン(9a)が異性化し、最後に環化を担う酵素(CrCS)によってDiels–Alder反応が進行し、4が生成する。

今回著者らは、4のエナンチオマー体が得られるDiels–Alder反応様式を触媒する酵素(TiCorS)を同定し、(–)-ボアカンギン(3)の生合成を解明した(図1C)。加えて、1の半合成経路を改善する脱エステル化酵素(TiPANE)を発見した。

図1. (A) イボガ型アルカロイド (B) (+)-catharanthineの生合成 (C) 今回の報告

 

Biosynthesis of an Anti-Addiction Agent from the Iboga Plant
Farrow, S. C.; Kamileen, M. O.; Caputi, L.; Bussey, K.; Mundy, J. E. A.; McAtee, R. C.; Stephenson, C. R. J.; O’Connor, S. E. J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 12979. DOI: 10.1021/jacs.9b05999

論文著者の紹介


研究者:Sarah E. O’Connor
研究者の経歴:
-1995 B.A., University of Chicago, IL, USA
-2001 Ph.D., Massachusetts Institute of Technology (MIT), MA, USA
2000-2003 Posdoc,Harvard Medical School, Boston, USA
2003-2007 Assistant professor, Department of Chemistry, MIT
2007-2011 Associate professor, Department of Chemistry, MIT
2011-2018 Project Leader, The John Innes Centre and The University of East Anglia, Norwich, UK
2018- Director and Professor, Max Planck Institute for Chemical Ecology, GER
研究内容:天然物の生合成経路の解明、既存の天然物に新たな活性結合を導入した新規天然物の合成

論文の概要

はじめに著者らは、イボガのトランスクリプトームから、4の生合成を担う酵素に対応したイボガ内の3つのPAS、2つのDPAS、2つのCSを同定し、クローニング及び異種発現を行った。その結果、3つのPAS及び2つのDPASは、各々CrPAS、CrDPASと同等の生化学的機能を有しており、6から8への変換を進行させた。この際、NADPHが過剰に(8当量以上)存在すると、プレコンジルカルピン酢酸(7)が過剰還元され、続く環化により(–)-ビンカジホルミン(11)が得られることを発見した(図2A)。
次に、重要な環化を担う2つのCSの機能を検討した。TiTabSを用いた際は、9bから、4の生合成とは異なるDiels–Alder反応様式を経由し、タバソニン(12)が得られた(図2B)。一方、TiCorSを用いた際、4のエナンチオマーである2が得られた(図2C)。種々の検討により、2はセコジン(10)を経由せず、異性化した9dが環化し、13を経由して生成することが分かった。その後、著者らが以前報告した酵素を用い、C10位へメトキシ基を導入することで、3の生合成に成功した(3)(図2D)。また、トランスクリプトームから追加で明らかとなった3つのPNAEを用いることで、3の脱エステル化、続く加熱による1の半合成にも成功した。

図2. (A) (–)-vincadifformineの生合成 (B) tabersonineの生合成 (C) (–)-coronaridineの生合成及びLC-MS(左)、CDスペクトル(右)の結果 (D) (–)-voacangineの生合成及び(–)-ibogaineの半合成

 

以上、本生合成経路解明研究により、3の生合成に成功した。また、脱エステル化酵素の発見により、1の半合成が達成された。今後、この経路の発見により、イボガ型アルカロイド類研究の進展が期待できる。

参考文献

  1. Scholl, L.; Seth, P.; Kariisa, M.; Wilson, N.; Baldwin, G. Morb Mortal. Wkly. Rep. 2018,67, 1419.
  2. Caputi, L.; Franke, J.; Farrow, S. C.; Chung, K.; Payne, R. M. E.; Nguyen, T.-D.; Dang, T.-T.; Soares Teto Carqueijeiro, I.; Koudounas, K.; Dugé de Bernonville, T.; Ameyaw, B.; Jones, D. M.; Vieira, I. J. C.; Courdavault, V.; O’Connor, S. E. Science2018, 360, 1235. DOI: 1126/science.aat4100
  3. Farrow, S. C.; Kamileen, M. O.; Meades, J.; Ameyaw, B.; Xiao, Y.; O’Connor, S. E. J. Biol. Chem. 2018, 293, 13821. DOI: 10.1074/jbc.RA118.004060

用語

  • トランスクリプトーム: 特定の状況下に置いて、細胞中に存在する全てのmRNA(または一次転写産物)の総体を指す呼称のこと。
  • CS (catharanthine synthase): Catharanthus roseus内に存在する、加水分解酵素の1つで、ジヒドロセコジンからカタランチンに変換される際の環化を担っている。
  • PNAE (polyneuridine aldehyde esterase): キョウチクト科植物ウや、Arabidopsis thaliana(シロイヌナズナ)などにも見られる加水分解酵素の1つで、主にカルボン酸エステルに作用する。
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