[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

光誘導アシルラジカルのミニスキ型ヒドロキシアルキル化反応

[スポンサーリンク]

可視光照射条件下でのアジン類のミニスキ型ヒドロキシアルキル化反応が開発された。官能基許容性が高いため、医薬品や天然物の合成への応用が期待される。

ミニスキ反応の進展

N–ヘテロ環化合物は天然物や医薬品に頻出する重要骨格である[1]。そのため、これらの直接官能基化反応は盛んに研究されている。例えばN–ヘテロ芳香族化合物のC–H官能基化反応として1971年に報告されたミニスキ反応が知られる(図1A)[2]。触媒に硝酸銀を、共酸化剤として過硫酸塩を用いることで、脱炭酸を伴いカルボン酸からアルキルラジカル、a-ケト酸からはアシルラジカルが生じる。この求核性の炭素ラジカルがプロトン化された求電子性N-ヘテロ環化合物(主にアジン類)へ付加し、芳香族置換反応が進行する。
近年ではより穏和な条件で炭素ラジカルを生成させる、ミニスキ型反応が報告されている。2010年、Baranらはラジカル前駆体としてアリールボロン酸を用いることで、室温・空気下で進行するミニスキ型C–Hアリール化反応を報告した(図1B)[3]。一方でMacMillanらは光触媒存在下、可視光の照射によりオキシアルキルラジカルを生成させ、アジン類のミニスキ型α–オキシアルキル化反応を開発している(図1C)[4]。しかし、いずれの条件においてもラジカルの生成や付加反応後の再芳香族化のために酸化剤が必要不可欠であり、基質の制限は避けられなかった。
以前、カタルーニャ化学研究所(ICIQ)のMelchiorreらは、acyl-DHP誘導体1を可視光により励起することでアシルラジカルが生成することを報告した[5]。今回、このラジカル生成法を応用し、アジン類とのミニスキ型ヒドロキシアルキル化反応が進行することを見出した。

図1. (A) ミニスキ反応、 (B) アリールボロン酸を用いたアリール化反応、(C) 光触媒を用いたオキシアルキル化反応、(D) 本論文の反応

 

“Photochemical C–H Hydroxyalkylation of Quinolines and Isoquinolines
Bieszczad, B.; Perego, L. A.; Melchiorre, P.Angew. Chem., Int. Ed. 2019, Early View.
DOI: 10.1002/anie.201910641

論文著者の紹介


研究者:Paolo Melchiorre 
研究者の経歴:
-1999 BSc, University of Bologna, Italy (Prof. P.G. Cozzi)
1999-2003 Ph.D., University of Bologna, Italy (Prof. P.G. Cozzi)
2006-2007 Postdoc., University of Bologna, Italy (Prof. G. Bartoli)
2007-2009 Assistant Professor, at University of Bologna, Italy
2009- Professor and Group Leader, Institute of Chemical Research of Catalonia (ICIQ), Spain
研究内容:光駆動型有機触媒を用いる不斉合成法の開発

論文の概要

本反応は、acyl-DHP誘導体1およびアジン2をアセトニトリル溶媒中TFA存在下、青色LEDを照射することで、ヒドロキシアルキル化体3を与える(図2A)。

2にキノリンを用いた場合には2、4位、イソキノリンを用いた場合には1位にヒドロキシアルキル化が進行する。本反応のacyl-DHP誘導体1には、芳香環の4位にハロゲン(3a)、トリフルオロメチル基(3b)、アミド(3c)をもつ化合物が適用できる(図2B)。また、芳香環のみならずシクロヘキシル基(3d)をもつ1を用いても反応が進行する。アジン2の官能基許容性は高く、酸化剤存在下では適用できない一級アルコール(3e)やアミン(3f)をもつ化合物や、医薬品(3g)にも適用可能である。
本反応は1)1への青色LED照射による1*の生成、続く一電子還元を伴うラジカルカチオンの生成、2)ラジカルカチオンの分解によるアシルラジカル4の生成、3)プロトン化され求電子性が向上したアジン5への付加、4)中間体6のスピン中心移動、5)7の一電子還元、プロトン化による3の生成、という機構で進行すると推定されている(図2C)。

本反応の鍵は、acyl-DHP誘導体1がアシルラジカルの放出後に生じるPyr-H·とPyr-H+による電子シャトル形成、およびアシルラジカルがアジン類に付加した後に起こるスピン中心移動(SCS: Spin Center Shift)である。

図2. (A) 最適条件、(B) 基質適用範囲、(C) 推定反応機構

 

以上、acyl-DHP誘導体の光励起により生じるアシルラジカルを用いた、キノリンおよびイソキノリンのミニスキ型ヒドロキシアルキル化反応が開発された。医薬品や天然物の効率的合成および誘導化への本反応の貢献に期待したい。

 参考文献

  1. Vitaku, E.; Smith, D. T.; Njardarson, J. T. Analysis of the Structural Diversity, Substitution Patterns, and Frequency of Nitrogen Heterocycles among U.S. FDA Approved Pharmaceuticals. J. Med. Chem.2014, 57, 10257–10274. DOI: 10.1021/jm501100b
  2. Minisci, F.; Bernardi, R.; Bertini, F.; Galli, R.; Perchinummo, M. Nucleophilic Character of Alkyl Radicals–VI: A New Convenient Selective Alkylation of Heteroaromatic Bases. Tetrahedron 1971, 27, 3575–3579. DOI: 1016/S0040-4020(01)97768-3
  3. Seiple, L. B.; Su, S.; Rodriguez, R. O.; Gianatassio, R.; Fujiwara, Y.; Sobel, A. L.; P. S. Direct C–H Arylation of Electron-Deficient Heterocycles with Arylboronic Acids.J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 13194–13196.DOI:10.1021/ja1066459
  4. Jin, J.; MacMillan, D. W. C. Direct a-Arylation of Ethers through the Combination of Photoredox-Mediated C–H Functionalization and the Minisci Reaction. Angew. Chem., Int. Ed.2015,54, 1565–1569. DOI: 10.1002/anie.201410432
  5. Goti, G.; Bieszczad, B.; Vega-Peñaloza, A.; Melchiorre, P. Stereocontrolled Synthesis of 1,4-Dicarbonyl Compounds by Photochemical Organocatalytic Acyl Radical Addition to Enals. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 1213–1217. DOI: 10.1002/anie.201810798
山口 研究室

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. ペプチド鎖が精密に編み込まれた球殻状ナノカプセル〜24交点の絡ま…
  2. 磁力で生体触媒反応を制御する
  3. 水入りフラーレンの合成
  4. START your chemi-storyー日産化学工業会社説…
  5. 捏造は研究室の中だけの問題か?
  6. マイルの寄付:東北地方太平洋沖地震
  7. 化学反応を起こせる?インタラクティブな元素周期表
  8. 高速エバポレーションシステムを使ってみた:バイオタージ「V-10…

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 元素ネイルワークショップー元素ネイルってなに?
  2. ノッド因子 (Nod factor)
  3. 住友化学歴史資料館
  4. 沖縄科学技術大学院大学(OIST) 教員公募
  5. MNBA脱水縮合剤
  6. 白リンを超分子ケージに閉じ込めて安定化!
  7. 高分子化学をふまえて「神経のような動きをする」電子素子をつくる
  8. 「2010年トップ3を目指す」万有製薬平手社長
  9. 小林製薬、「神薬」2種類を今春刷新
  10. Nature Chemistry:Research Highlight

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

注目情報

注目情報

最新記事

パーソナル有機合成装置 EasyMax 402 をデモしてみた

合成装置といえばなにを思い浮かべるでしょうか?いま話題のロボット科学者?それともカップリング…

湿度によって色が変わる分子性多孔質結晶を発見

第277回のスポットライトリサーチは、筑波大学 数理物質系 山本研究室 助教の山岸 洋(やまぎし ひ…

【書籍】機器分析ハンドブック1 有機・分光分析編

kindle版↓概要はじめて機器を使う学生にもわかるよう,代表的な分析機器の…

第46回「趣味が高じて化学者に」谷野圭持教授

第46回目の研究者インタビューです。今回のインタビューは第10回目のケムステVシンポ講演者の一人であ…

【山口代表も登壇!!】10/19-11/18ケミカルマテリアルJapan2020-ONLINE-

「ケミカルマテリアルJapan2020-ONLINEー(主催:株式会社化学工業日報社)」は、未来に向…

「誰がそのシャツを縫うんだい」~新材料・新製品と廃棄物のはざま~ 2

Tshozoです。前回の続き、②リチウムイオン電池についてです。なおこの関連の技術は進化が非常に早く…

炊きたてご飯の香り成分測定成功、米化学誌に発表 福井大学と福井県農業試験場

 福井大学と福井県農業試験場は、これまで難しいとされていた炊きたてご飯の香り成分の測定に成功したと米…

化学者のためのエレクトロニクス講座~配線技術の変遷編

このシリーズでは、化学者のためのエレクトロニクス講座では半導体やその配線技術、フォトレジストやOLE…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP