可視光照射条件下でのアジン類のミニスキ型ヒドロキシアルキル化反応が開発された。官能基許容性が高いため、医薬品や天然物の合成への応用が期待される。

ミニスキ反応の進展

N–ヘテロ環化合物は天然物や医薬品に頻出する重要骨格である^[1]。そのため、これらの直接官能基化反応は盛んに研究されている。例えばN–ヘテロ芳香族化合物のC–H官能基化反応として1971年に報告されたミニスキ反応が知られる(図1A)^[2]。触媒に硝酸銀を、共酸化剤として過硫酸塩を用いることで、脱炭酸を伴いカルボン酸からアルキルラジカル、a-ケト酸からはアシルラジカルが生じる。この求核性の炭素ラジカルがプロトン化された求電子性N-ヘテロ環化合物（主にアジン類）へ付加し、芳香族置換反応が進行する。
近年ではより穏和な条件で炭素ラジカルを生成させる、ミニスキ型反応が報告されている。2010年、Baranらはラジカル前駆体としてアリールボロン酸を用いることで、室温・空気下で進行するミニスキ型C–Hアリール化反応を報告した(図1B)^[3]。一方でMacMillanらは光触媒存在下、可視光の照射によりオキシアルキルラジカルを生成させ、アジン類のミニスキ型α–オキシアルキル化反応を開発している(図1C)^[4]。しかし、いずれの条件においてもラジカルの生成や付加反応後の再芳香族化のために酸化剤が必要不可欠であり、基質の制限は避けられなかった。
以前、カタルーニャ化学研究所(ICIQ)のMelchiorreらは、acyl-DHP誘導体1を可視光により励起することでアシルラジカルが生成することを報告した^[5]。今回、このラジカル生成法を応用し、アジン類とのミニスキ型ヒドロキシアルキル化反応が進行することを見出した。

図1. (A) ミニスキ反応、 (B) アリールボロン酸を用いたアリール化反応、(C) 光触媒を用いたオキシアルキル化反応、(D) 本論文の反応

“Photochemical C–H Hydroxyalkylation of Quinolines and Isoquinolines”
Bieszczad, B.; Perego, L. A.; Melchiorre, P.Angew. Chem., Int. Ed. 2019, Early View.
DOI: 10.1002/anie.201910641

論文著者の紹介

研究者：Paolo Melchiorre 
研究者の経歴：
-1999 BSc, University of Bologna, Italy (Prof. P.G. Cozzi)
1999-2003 Ph.D., University of Bologna, Italy (Prof. P.G. Cozzi)
2006-2007 Postdoc., University of Bologna, Italy (Prof. G. Bartoli)
2007-2009 Assistant Professor, at University of Bologna, Italy
2009- Professor and Group Leader, Institute of Chemical Research of Catalonia (ICIQ), Spain
研究内容：光駆動型有機触媒を用いる不斉合成法の開発

論文の概要

本反応は、acyl-DHP誘導体1およびアジン2をアセトニトリル溶媒中TFA存在下、青色LEDを照射することで、ヒドロキシアルキル化体3を与える(図2A)。

2にキノリンを用いた場合には2、4位、イソキノリンを用いた場合には1位にヒドロキシアルキル化が進行する。本反応のacyl-DHP誘導体1には、芳香環の4位にハロゲン(3a)、トリフルオロメチル基(3b)、アミド(3c)をもつ化合物が適用できる(図2B)。また、芳香環のみならずシクロヘキシル基(3d)をもつ1を用いても反応が進行する。アジン2の官能基許容性は高く、酸化剤存在下では適用できない一級アルコール(3e)やアミン(3f)をもつ化合物や、医薬品(3g)にも適用可能である。
本反応は1)1への青色LED照射による1*の生成、続く一電子還元を伴うラジカルカチオンの生成、2)ラジカルカチオンの分解によるアシルラジカル4の生成、3)プロトン化され求電子性が向上したアジン5への付加、4)中間体6のスピン中心移動、5)7の一電子還元、プロトン化による3の生成、という機構で進行すると推定されている(図2C)。

本反応の鍵は、acyl-DHP誘導体1がアシルラジカルの放出後に生じるPyr-H^·とPyr-H⁺による電子シャトル形成、およびアシルラジカルがアジン類に付加した後に起こるスピン中心移動(SCS: Spin Center Shift)である。

図2. (A) 最適条件、(B) 基質適用範囲、(C) 推定反応機構

以上、acyl-DHP誘導体の光励起により生じるアシルラジカルを用いた、キノリンおよびイソキノリンのミニスキ型ヒドロキシアルキル化反応が開発された。医薬品や天然物の効率的合成および誘導化への本反応の貢献に期待したい。

 参考文献

1. Vitaku, E.; Smith, D. T.; Njardarson, J. T. Analysis of the Structural Diversity, Substitution Patterns, and Frequency of Nitrogen Heterocycles among U.S. FDA Approved Pharmaceuticals. J. Med. Chem.2014, 57, 10257–10274. DOI: 10.1021/jm501100b
2. Minisci, F.; Bernardi, R.; Bertini, F.; Galli, R.; Perchinummo, M. Nucleophilic Character of Alkyl Radicals–VI: A New Convenient Selective Alkylation of Heteroaromatic Bases. Tetrahedron 1971, 27, 3575–3579. DOI: 1016/S0040-4020(01)97768-3
3. Seiple, L. B.; Su, S.; Rodriguez, R. O.; Gianatassio, R.; Fujiwara, Y.; Sobel, A. L.; P. S. Direct C–H Arylation of Electron-Deficient Heterocycles with Arylboronic Acids.J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 13194–13196.DOI:10.1021/ja1066459
4. Jin, J.; MacMillan, D. W. C. Direct a-Arylation of Ethers through the Combination of Photoredox-Mediated C–H Functionalization and the Minisci Reaction. Angew. Chem., Int. Ed.2015,54, 1565–1569. DOI: 10.1002/anie.201410432
5. Goti, G.; Bieszczad, B.; Vega-Peñaloza, A.; Melchiorre, P. Stereocontrolled Synthesis of 1,4-Dicarbonyl Compounds by Photochemical Organocatalytic Acyl Radical Addition to Enals. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 1213–1217. DOI: 10.1002/anie.201810798