[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

ハロゲン移動させーテル!N-ヘテロアレーンのC–Hエーテル化

[スポンサーリンク]

ハロチオフェンからのハロゲン移動反応を用いるNヘテロアレーンのC–Hエーテル化が開発された。穏和な反応条件で、広範なアジンやアゾールを位置選択的にC–Hエーテル化できる。

N-ヘテロアレーンのC–Hエーテル化

ヘテロアリールエーテルは医農薬品において重要な骨格である。遷移金属触媒によるハロゲン化ヘテロアリールのエーテル化は信頼性の高い合成法として頻用される。
近年では、最も理想的な合成法とされる芳香環C–H結合のエーテル化も報告されたが[1]、アジンやアゾールなどのN-ヘテロアレーンへ適用した例は少ない。
例えばShiらは、銅触媒を用いて配向基をもつN-ヘテロアレーンのC–Hエーテル化を達成した(図1A)[2]。しかし、より単純なN-ヘテロアレーンのC–Hエーテル化は挑戦的な課題であり、現状、N-ヘテロアレーンの事前官能基化を要する手法が大半である[3]。最近の例としては、McNallyらが開発したアジンのホスホニウム化を経由するN-ヘテロアリールエーテル合成法が挙げられる(図1B)[4]。このように、単純なN-ヘテロアレーンを直接C–Hエーテル化できる手法はなく、新たなN-ヘテロアレーンの活性化戦略が求められる。
一方、1951年Nordらは強塩基存在下、2-ブロモチオフェン間でハロゲン移動が起こり、テトラブロモ置換体が生成することを見いだした(図1C)[5]。コロラド州立大学のBandar助教授らは、このハロゲン移動反応がN-ヘテロアレーンとハロチオフェン間で起これば、系中でN-ヘテロアレーンをハロゲン化でき、続くアルコールとのSNArが一挙に進行すると考えた(図1D)。検討の結果、著者らはハロチオフェンのハロゲン移動反応を用いるN-ヘテロアレーンの新規C–Hエーテル化の開発に成功した。

図1 (A) 配向基を要するC–Hエーテル化 (B) 2工程でのC–Hエーテル化 (C) 塩基によるハロチオフェンの不均化 (D) 本反応

 

“Nucleophilic C–H Etherification of Heteroarenes Enabled by Base-Catalyzed Halogen Transfer”
Puleo, T. R.; Klaus, D. R.; Bandar, J. S. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12480–12486.
DOI: 10.1021/jacs.1c06481

論文著者の紹介


研究者:Jeffrey S. Bandar
研究者の経歴:
2009 BSc., Saint. John’s University, USA (Associate Prof. Thomas N. Jones)
2014 Ph.D., Columbia University, USA (Prof. Tristan H. Lambert)
2014–2017 Postdoc, Massachusetts Institute of Technology, USA (Prof. Stephen L. Buchwald)
2017 Assistant Professor, Colorado State University, USA
研究内容:強塩基を用いた新規触媒反応の開発

論文の概要

著者らはカリウムtert-ブトキシド存在下、N-ヘテロアレーン1にアルコール2とハロゲン移動試薬としてハロチオフェン3を反応させると、N-ヘテロアリールエーテル4が収率よく得られることを見いだした(図2A)。

チアゾールやイミダゾールなどの1,3-アゾールでは、2,5-ジブロモチオフェン(3a)を用いると、2位選択的なC–Hエーテル化が進行した(4a, 4b)。

また、1,3-アゾール類よりも酸性度が低いアジンに対しては、3aよりハロゲン移動が起こりやすい2-ヨードチオフェン(3b)を用いることで、4位選択的なエーテル化が進行した(4c, 4d)。フェニルスルホニル基を有するアジンおよびイミダゾ[1,2-b]ピリダジンでは2,3-ジヨードベンゾチオフェン(3c)を用いると、良好な収率で4位エーテル化体が得られた(4e, 4f)。
続いて、著者らはポリアジンの位置選択的なC–Hエーテル化を試みた(図2B)。ビピリジン53cを用いて反応させたところ、トリフルオロメチル基を有するピリジン環を4位選択的にエーテル化できた(6)。

クロロ-2,3’-ビピリジンでも同様に、クロロピリジンの4位でエーテル化が進行した(7)。他にも、キノリニル基をもつイミダゾ[1,2-b]ピリダジンでは8位が(8)、ピリダジンと2つのピリジンをもつ分子では、ピリダジン環の4位がエーテル化された(9)。

さらに、3b存在下ブロモピリジン10をL-プロリノール(11)と反応させると、4位選択的なC–Hエーテル化に続く分子内SNAr反応が進行し、モルホリン縮環ピリジン12が良好な収率で得られた。

図2. (A) 基質適用範囲 (B) ハロチオフェンを用いた他のC–Hエーテル化

 

以上、カリウムtert-ブトキシド存在下、ハロチオフェンをハロゲン移動試薬に用いたN-ヘテロアレーンの位置選択的なC–Hエーテル化反応が開発された。今後、ハロゲン移動試薬を利用したエーテル化以外の官能基化の開発が期待できる。

参考文献

  1. (a) Liu, B.; Shi, B.-F.Transition-Metal-Catalyzed Etherification of Unactivated C–H Bonds. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 15–22. DOI: 1016/j.tetlet.2014.11.039 (b) Zheng, Q.; Chen, J.; Rao, G.-W. Recent Advances in C–O Bond Construction via C–H Activation. Russ. J. Org. Chem. 2019, 55, 569–586. DOI: 10.1134/S1070428019040249
  2. Yin, X.-S.; Li, Y.-C.; Yuan, J.; Gu, W.-J.; Shi, B.-F. Copper (II)-Catalyzed Methoxylation of Unactivated (Hetero)Aryl C–H Bonds using a Removable Bidentate Auxiliary. Org. Chem. Front. 2015, 2, 119–123. DOI: 1039/c4qo00276h
  3. (a) Kutasevich, A. V.; Perevalov, V. P.; Mityanov, V. S. Recent Progress in Non-Catalytic C−H Functionalization of Heterocyclic N-Oxides. Eur. J. Org.Chem. 2021, 3, 357– DOI: 10.1002/ejoc.202001115 (b) Baykov, S. V.; Boyarskiy, V. P. Metal-Free Functionalization of Azine N-Oxides with Electrophilic Reagents. Chem. Heterocycl. Compd. 2020, 56, 814−823. DOI: 10.1007/s10593-020-02737-x (c) Lian, Y.; Coffey, S. B.; Li, Q.; Londregan, A. T. Preparation of Heteroaryl Ethers from Azine N-Oxides and Alcohols. Org. Lett. 2016, 18, 1362−1365. DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00295
  4. Hilton, M. C.; Dolewski, R. D.; McNally, A. Selective Functionalization of Pyridines via Heterocyclic Phosphonium Salts. J. Am. Chem. Soc.  2016, 138, 13806–13809. DOI: 10.1021/jacs.6b08662
  5. Vaitiekunas, A.; Nord, F. F. Tetrabromothiophene from 2-Bromothiophene by means of Sodium Acetylide in Liquid Ammonia. Nature 1951, 168, 875–876. DOI: 1038/168875a0

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. ケクレン、伸長(新調)してくれん?
  2. 自己治癒するセラミックス・金属ーその特性と応用|オンライン|
  3. Wolfram|Alphaでお手軽物性チェック!「Reagent…
  4. 湘南ヘルスイノベーションパークがケムステVプレミアレクチャーに協…
  5. 酸窒化物合成の最前線:低温合成法の開発
  6. 薬が足りない!?ジェネリック医薬品の今
  7. d8 Cu(III) の謎 –配位子場逆転–
  8. 有機合成化学協会誌2020年5月号:特集号 ニューモダリティ;有…

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. (+)-ゴニオトキシンの全合成
  2. ベンゼン環を壊す“アレノフィル”
  3. カルボニル化を伴うクロスカップリング Carbonylative Cross Coupling
  4. Side Reactions in Organic Synthesis II
  5. 最近の有機化学注目論文1
  6. A-Phosパラジウム錯体
  7. 武田オレフィン合成 Takeda Olefination
  8. MOFはイオンのふるい~リチウム-硫黄電池への応用事例~
  9. ベン・デイヴィス Ben G. Davis
  10. 次世代医薬とバイオ医療

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2021年11月
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
2930  

注目情報

注目情報

最新記事

表面酸化した銅ナノ粒子による低温焼結に成功~銀が主流のプリンテッドエレクトロニクスに、銅という選択肢を提示~

第393回のスポットライトリサーチは、北海道大学 大学院工学院 材料科学専攻 マテリアル設計講座 先…

高分子材料におけるマテリアルズ・インフォマティクスの活用とは?

 申込みはこちら■セミナー概要本動画は、20022年5月18日に開催されたセミナー「高分…

元素のふるさと図鑑

2022年も折り返しに差し掛かりました。2022年は皆さんにとってどんな年になり…

Q&A型ウェビナー カーボンニュートラル実現のためのマイクロ波プロセス 〜ケミカルリサイクル・乾燥・濃縮・焼成・剥離〜

<内容>本ウェビナーでは脱炭素化を実現するための手段として、マイクロ波プロセスをご紹介いたします…

カルボン酸、窒素をトスしてアミノ酸へ

カルボン酸誘導体の不斉アミノ化によりキラルα-アミノ酸の合成法が報告された。カルボン酸をヒドロキシル…

海洋シアノバクテリアから超強力な細胞増殖阻害物質を発見!

第 392回のスポットライトリサーチは、慶應義塾大学大学院 理工学研究科 博士後期課…

ポンコツ博士の海外奮闘録⑧〜博士,鍵反応を仕込む②〜

ポンコツシリーズ一覧国内編:1話・2話・3話国内外伝:1話・2話・留学TiPs海外編:1…

給電せずに電気化学反応を駆動 ~環境にやさしい手法として期待、極限環境での利用も~

第391回のスポットライトリサーチは、東京工業大学物質理工学院応用化学系 稲木研究室の岩井 優 (い…

GCにおける水素のキャリアガスとしての利用について

最近ヘリウムの深刻な供給不安により、GCで使うガスボンベの納期が未定となってしまい、ヘリウムが無くな…

タンパク質リン酸化による液-液相分離制御のしくみを解明 -細胞内非膜型オルガネラの構築原理の解明へ-

第 390 回のスポットライトリサーチは、東京大学大学院 理学系研究科 助教の 山崎…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP