[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

Dead Endを回避せよ!「全合成・極限からの一手」⑦(解答編)

このコーナーでは、直面した困難を克服するべく編み出された、全合成における優れた問題解決とその発想をクイズ形式で紹介してみたいと思います。

第7回は林・石川らによるタミフルの全合成が題材でした(問題はこちら)。今回はその解答編になります。

High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Three One-Pot Operations
Ishikawa, H.; Suzuki, T.; Hayashi, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1304. doi: 10.1002/anie.200804883

High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuraminidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Two “One-Pot” Sequences
Ishikawa, H.; Suzuki,T.; Orita,H.;  Uchimaru, T.; Hayashi, Y. Chem. Eur. J. 2010, 16, 12616. DOI: 10.1002/chem.201001108

解答・解説

本タミフル合成の鍵反応として使われているのは、独自開発した連続反応です[1]。シロキシプロリン触媒(林-ヨルゲンセン触媒)を用いる不斉マイケル付加から、アルケニルホスフェートエステルと炭素-炭素結合を作る形で、タミフルに必要な官能基/不斉点が備わった多置換シクロヘキセン環骨格をワンポットで得ます。

圧巻たる反応ですが、タミフル合成へと繋げるには一つ問題がありました。問題文にもあるとおり、5位の不斉点が逆になったものが取れてしまうのです。

next_move_7a_1

幸運にもここは立体化学が不安定なニトロ基α位なので、なんらかの方法でエピマー化させれば、欲しい構造に導くことが出来ます。

著者らも様々な条件を試しており、実際S体とR体が平衡になる条件を見いだしています。しかし片方だけに収束させることは困難を極めました。というのも計算によると、各ジアステレオマーの最安定配座はエネルギー差がごく僅かしかないのです。たとえ熱力学的平衡に導いても、両者の混ざりとして取れてきてしまうのです。ちなみにこの化合物達は分離も不可能。何とかしなければなりません・・・。

next_move_7a_2

この困難に直面した著者らの発想が冴え渡ります。

シクロヘキセン環をシクロヘキサン環へと変換してやることで、アキシアル/エクアトリアルの関係が明確となり、望みの立体へと異性化しやすくなるだろうと考えたのです。

この目的には合成終盤で取り外せる良い求核剤であるチオールのマイケル付加が選ばれました。そしてこの目論見は期待通りの効果を見せ、見事に欲しい立体へと収束させることに成功したのです。

next_move_7a_3

この変換をもとにさらに条件検討を重ねたすえ、ニトロアルケン原料(1グラム)からなんと60%の収率でタミフル(1.5グラム)を合成することに成功しています。また2013年には後続変換全て含めてワンポットで進行させるプロセスを見いだしてもいます[2]。合成化学のマイルストーンと呼ぶにふさわしい、素晴らしい成果だと思います。

さて、今回の問題はいかがだったでしょうか?みなさんは無事、Dead Endを回避できたでしょうか?

 

関連論文

  1. (a) Hayashi, Y.; Gotoh, H.; Hayashi, T.; Shoji, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4212. DOI: 10.1002/anie.200500599 (b) Enders, D.; Huttl, M. R. M.; Grondal, C.; Raabe, G. Nature 2006, 441, 861. doi:10.1038/nature04820
  2. Mukaiyama, T.; Ishikawa, H.; Koshino, H.; Hayashi, Y. Chem. Eur. J. 2013, 52, 17789. doi:10.1002/chem.201302371

 

関連書籍

 

The following two tabs change content below.
cosine

cosine

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。 関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。 素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. 化学物質でiPS細胞を作る
  2. 歪んだアルキンへ付加反応の位置選択性を予測する
  3. 2011年イグノーベル賞決定!「わさび警報装置」
  4. ちっちゃい異性を好む不思議な生物の愛を仲立ちするフェロモン
  5. アルミニウム工業の黎明期の話 -Héroultと水力発電-
  6. 振動結合:新しい化学結合
  7. 炭素をつなげる王道反応:アルドール反応 (3)
  8. 日本発化学ジャーナルの行く末は?

注目情報

ピックアップ記事

  1. チャールズ・クリスギ Charles T. Kresge
  2. Medical Gases: Production, Applications, and Safety
  3. 人の鼻の細菌が抗菌作用がある化合物をつくっていたーMRSAに効果
  4. 品川硝子製造所跡(近代硝子工業発祥の碑)
  5. ケムステの記事を導出しています
  6. 2つのアシロイン縮合
  7. 夢の筒状分子 カーボンナノチューブ
  8. シラフルオフェン (silafluofen)
  9. 顕微鏡で有機分子の形が見えた!
  10. NHC‐ZnBr2触媒を用いた二酸化炭素の末端エポキシドへの温和な付加環化反応

注目記事

関連商品

注目情報

試薬検索:東京化成工業



注目情報

最新記事

バイエルスドルフという会社 ~NIVEA、8×4の生みの親~

Tshozoです。女装とかそういう趣味は無いのですが嫁さん(実在)に付き合って化粧品コーナを回ること…

化学系プレプリントサーバー「ChemRxiv」のβ版が運用開始

2017年8月14日、米国化学会(ACS)は、化学分野のプレプリントサーバー“ChemRxiv”のベ…

光触媒で人工光合成!二酸化炭素を効率的に資源化できる新触媒の開発

第115回のスポットライトリサーチは、東京工業大学 理学院 化学系 博士後期課程2年の栗木 亮さんに…

誰も教えてくれなかった 実験ノートの書き方 (研究を成功させるための秘訣)

概要悪い例とよい例を比較しながら,実験ノートを具体的にどう書けばよいのかを懇切丁寧に説明する…

神経変性疾患関連凝集タンパク質分解誘導剤の開発

第114回のスポットライトリサーチは、東京大学大学院薬学系研究科博士後期課程2年の山下 博子(やまし…

銀イオンクロマトグラフィー

以前、カラムクロマトグラフィーの吸引型手法の一つ、DCVCについてご紹介致しました。前回は操作に…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP