環状アデノシンモノリン酸cAMPのシグナル伝達を活性化する生理作用を持ち、複雑な三環スピロケタール構造を持ったアロタケタールの全合成が報告[1]されました。海綿のなかまから単離されたこの化合物、First Synthesisの合成戦略やいかに！？

アロタケタール(alotaketal)は、パプアニューギニアに生息する海綿のなかまから単離[2]されました。このアロタケタールには、環状アデノシンモノリン酸(cyclic adenosine monophosphate; cAMP)のシグナル伝達を正に制御する生理活性があります。哺乳類培養細胞にcAMPに応答するレポータ―遺伝子を組み込み、これを指標にして、アロタケタールは単離されています。微量でよく効く上に、特有の三環スピロケタール炭素骨格を持ち、アロタケタールは合成標的としても魅力的な構造をしています。

インドネシアと国境を接するパプアニューギニア

環状アデノシンモノリン酸cAMPは、細胞内で機能するセカンドメッセンジャーのひとつです。セカンドメッセンジャーとは、細胞膜のような場所にある受容体タンパク質に情報伝達物質が結合した際に、新たに細胞内で生合成されて濃度変化で信号を伝え、細胞のふるまいを調節する役割を持った物質のことを言います。

環状アデノシンモノリン酸cAMPの構造式

今回[1]、報告された全合成では、立体選択的な合成戦略で、アロタケタールAに加えてアロタケタールB、近縁の海綿から単離されたホルバケタールA・ホルバケタールB・ホルバケタールCの合成に成功するなど、収束性の高い合成経路になっています。

終盤のハイライトはこちら。ヨウ化サマリウムSmI₂の仲介の下、多環構造を持った部位と、もう一方の部位について、炭素骨格をつなげあわせています。保護基を外したのち、トシル酸(p-toluenesulfonic acid; pTSA)の酸性下で、スピロケタール環を巻いていきます。

遠からん者は音にも聞け、近くば寄って目にも見よ、と、一番乗りのFirst Synthesisを誇りたいならば、生理活性試験はしっかりやっておきたいところ。蛍光タンパク質を組み合わせて蛍光共鳴移動を基盤とした高感度な実験系で、cAMP依存タンパク質キナーゼ活性の増加と、細胞内cAMP濃度の増加を検出しています。

論文[1]より

アロタケタールの合成法が確立されたことで、アロタケタールがどの生体分子を標的にしてcAMP濃度上昇を起こしているのか、分子機構の解明にも、大きな躍進となりそうです。

参考論文

“Total Synthesis of the Potent cAMP Signaling Agonist (−)-Alotaketal A” Jinhua Huang et al. J. Am. Chem. Soc. 2012 DOI: 10.1021/ja303529z

“Alotaketals A and B, Sesterterpenoids from the Marine Sponge Hamigera Species that Activate the cAMP Cell Signaling Pathway” Roberto Forestieri et al. Org. Lett. 2009 DOI: 10.1021/ol902066e

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