[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

一度に沢山の医薬分子を放出できるプロドラッグ

[スポンサーリンク]

薬物のプロドラッグ化により、薬物吸収性の改善・特定部位への標的化(副作用の軽減)・作用の持続化などが期待できる、ということは以前のトピックでも述べました。応用性の高い手法ですが、これまでに知られる例は、エステル化などのごくごく単純な変換・修飾に限られていました。

2005年に、イスラエル・テルアビブ大学のDoron Shabatらによってプロドラッグ化にデンドリマーを用いることでさらに新しい機能を付与できる、という報告がなされました[1]。今回のトピックではこれを紹介してみたいと思います。

デンドリマー型プロドラッグ:構造

Shabatらは、デンドリマー末端に薬物(Drug)および酵素基質(Enzyme Substrate)を結合させた、以下のようなプロドラッグを設計しました。酵素基質が酵素分解されることが引き金となって、活性薬物が放出される設計(標的特異性)を意図しています。 

しかし単純に生分解性デンドリマー末端に薬物をくっつけ、プロドラッグ化した報告は、これが初めてではありません。

それでは、このデザインはどの点が今までより新しく、また秀逸なのでしょうか?

デンドリマー型プロドラッグ:薬物放出機構

これまでのプロドラッグは、一つの酵素によりプロドラッグ一分子が代謝され、一分子の活性薬物を生成する構造がほとんど全てでした。しかしながら、上図の分子設計では、一つの酵素による一回の代謝で三分子の活性薬物が放出されるという特徴を有しています。


このプロドラッグは、1,4-キノンメチド開裂反応を上手く使用した設計となっています(下図)。まずフェノールの保護基R’が何かしらの条件で除去されることで反応が開始します。その後、フェノキシドのベンジル位からアルコキシドROが開裂し、キノンメチドを生成します。キノンメチドは不安定なので、水が介在しているときには速やかに反応してフェノールになります。

 少々視点を変えてこの反応を見てみるとどうでしょう、R’の開裂が引き金となってROが放出される反応、と捉えることが出来ます。ここで、R’を酵素の基質、ROを活性型薬物に置き代えて考えてみると・・・なんとこれはプロドラッグそのものです!!!

このプロドラッグの薬物放出機構は、余分なリンカーが結合している分、少々複雑です。最初に基質が酵素によって分解された後は、生理条件下で1,4-キノンメチド開裂を3回繰り返し、3分子の活性型薬物が放出される、というわけです(下図)[1,2]

 

デンドリマー型プロドラッグ:実験例

以上のコンセプトに基づき、Shabatらは実際に3分子のカンプトテシン(CPT: 抗癌剤)とレトロアルドール抗体触媒38C2(酵素モデル)の基質を結合させたプロドラッグpro-tCPTを合成しました。また比較のため、単薬剤型プロドラッグpro-mCPTも合成し、細胞成長阻害活性の評価を行いました[1a]。 最初に38C2によってアルドール部位が分解され、これが引き金となって、薬物が放出されるという設計になっています。

 様々なガン細胞に対し活性評価を行ったところ、抗体触媒38C2非存在下では、pro-tCPT・pro-mCPTともにIC50値がCPTの数十倍であり、プロドラッグの形では活性がそれほどないことが明らかとなりました。 38C2存在下にはpro-tCPTはCPTと同程度のIC50値を示し、これはプロドラッグとしてpro-tCPTが設計通り働いていることを示すデータとなっています。また、単薬剤型であるpro-mCPTのIC50値は、CPT・pro-tCPTの4〜5倍とpro-tCPTに比べ効率が良くないことも明らかとなりました。

さらに、薬剤濃度を固定して抗体触媒38C2の濃度と活性の関係を調べたところ、プロドラッグとして同一のIC50値を示すために必要な抗体触媒濃度は、pro-tCPTの場合にはpro-mPCTの約1/3でよいことも明らかとなりました。この結果からも、一分子の抗体触媒によりpro-tCPTからは3分子、pro-mCPTからは1分子のCPTが放出されるという期待通りの結論が導けます。

また、デンドリマー部位の分解物は全く系に毒性影響を与えないということも予め確かめられています。

こうして、 コンセプト通りにプロドラッグが機能していることが確かめられました。

デンドリマー型プロドラッグ:さらなる展開

こうしてデンドリマー型プロドラッグの可能性が示されたわけですが、上記の実験例だけでは、単純にターゲッティング部位を結合させた旧世代型プロドラッグと大きく変わらないように見えてしまい、変換の手間に比してメリットが小さい気もしてきます。基礎研究では上記のような実験で今後の可能性を示して終わり、という形の論文に得てしてなりがちですが、Shabatらは論文[1a,1b]でさらなる可能性を自ら示唆しています。

すなわち、3分子の活性薬剤をそれぞれ別物にしたヘテロ型プロドラッグを提唱しています。 論文ではあまり強調されていませんでしたが、このコンセプトは、癌の化学療法に限らず多剤併用療法の考え方が主流となっている潮流下にあって、大きな意味を持ってくるでしょう。

 その具体化としてShabatらは下図のようにカンプトテシン、ドキソルビシン、エトポシドという3種類の抗癌剤を結合させたプロドラッグを合成し、同様の活性評価を行っています[1a]。単純な活性値自体はpro-tCPTにくらべやや落ちるようですが、化学療法における相乗効果が期待できるかもしれない、と付け加えられていました。

私見・今後の展望など

この設計は、今までのプロドラッグには無い様々なメリットを有しています。例えば私自身が思いつく限りでも

  • 酵素反応(認識)部位と薬物が離れた位置にある為、薬物放出過程が薬物構造に影響されにくいデザインとなっている。すなわち、どんな構造の薬物であっても適用可能という、高い応用性・一般性・発展性がある。
  • デンドリマー部位を修飾することにより、これまでと同様に吸収性・酵素特異性・生分解性・作用部位を向上させられることに加えて、薬物自体に機能性・多様性を持たせることができる
  • デンドリマーの世代を高めることで標的部位での薬物濃度の増加・単純な薬効増幅が期待できる。
  • ヘテロドラッグ型にすることで複雑な相乗作用をコントロールできる。切断箇所・酵素を変えるなどにより単一薬物が複数の作用部位で時間差作用・相乗作用を及ぼすような薬物設計すら可能になる[1c]。
  • デンドリマー由来の不要分解物がフラグメンテーションにより小分子となるため、不要物が低毒性かどうかという知見が既に相当量蓄積されており、安全に使用できる可能性が高い不要物が代謝・排泄されやすい薬物デザインも容易となる。
  • 上記の改良を行うに当たっては特別な知識・技術が不要なので、誰でも容易に研究を進められる。

などが考えられます。

「最初に優れたアイデアありき」 結局何事においても、アイデア・発想を生み出す段階がもっとも難しく、あとは時が解決してくれるものだと思います。私自身にも言えますが、常に新しい発想に取り組み続けたいものですね。

(2005.6.20 cosine)
※本記事は以前公開されていたものをブログに移行したものです。

参考文献

  1. a) Shabat, D. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 716. b) Shabat, D. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1726. c) Shabat, D. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2256. d) de Groot, F. M. H. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4490.
  2. a) McGrath, D. V. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15688. b) Shabat, D. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4494.

関連書籍

関連リンク

cosine

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. イオン交換が分子間電荷移動を駆動する協奏的現象の発見
  2. 化学者のためのエレクトロニクス講座~化合物半導体編
  3. 第94回日本化学会付設展示会ケムステキャンペーン!Part II…
  4. メカノケミストリーを用いた固体クロスカップリング反応
  5. アルカリ金属でメトキシアレーンを求核的にアミノ化する
  6. 有機合成化学協会誌3月号:鉄-インジウム錯体・酸化的ハロゲン化反…
  7. 理想のフェノール合成を目指して~ベンゼンからフェノールへの直接変…
  8. 未来の科学者を育てる政策~スーパーサイエンスハイスクール(SSH…

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. ボールドウィン則 Baldwin’s Rule
  2. 有機EL素子の開発と照明への応用
  3. チチバビン反応 Chichibabin Reaction
  4. サムライ化学者高峰譲吉「さくら、さくら」劇場鑑賞券プレゼント!
  5. カーボンナノチューブの分散とその応用【終了】
  6. リック・ダンハイザー Rick L. Danheiser
  7. 味の素ファインテクノの技術と社会貢献
  8. 2018年3月2日:ケムステ主催「化学系学生対象 企業合同説明会」
  9. リコペン / Lycopene
  10. ビス(ピナコラト)ジボロン:Bis(pinacolato)diboron

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

注目情報

注目情報

最新記事

「誰がそのシャツを縫うんだい」~新材料・新製品と廃棄物のはざま~ 2

Tshozoです。前回の続き、②リチウムイオン電池についてです。なおこの関連の技術は進化が非常に早く…

炊きたてご飯の香り成分測定成功、米化学誌に発表 福井大学と福井県農業試験場

 福井大学と福井県農業試験場は、これまで難しいとされていた炊きたてご飯の香り成分の測定に成功したと米…

化学者のためのエレクトロニクス講座~配線技術の変遷編

このシリーズでは、化学者のためのエレクトロニクス講座では半導体やその配線技術、フォトレジストやOLE…

基礎材料科学

概要本書では,材料科学を「マルチスケールにわたる物質の階層性を理解し,その特性を人々の生活に…

第45回「天然物合成化学の新展開を目指して」大栗博毅教授

第45回目の研究者インタビューは第10回目のケムステVシンポ講演者である、東京大学の大栗博毅先生にお…

谷野 圭持 Keiji Tanino

谷野圭持 (たにのけいじ)は、日本の有機化学者である。北海道大学大学院理学研究院化学部門 教授。…

アルケンとCOとジボロンからジボリルシクロプロパンを作る

銅触媒存在下、アルケンとB2Pin2および一酸化炭素を反応させることでジアステレオ選択的なジボリルシ…

芝浦工業大学 化学エネルギーのみで駆動するゲルポンプの機能を実証~医療デバイスやソフトロボット分野での応用期待~

芝浦工業大学機械機能工学科前田真吾准教授らの研究グループは、化学エネルギーのみで駆動する人工心臓のよ…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP