カルボン酸は天然物や医薬品に多く見られる骨格です。カルボン酸の触媒的直接官能基化は生物活性分子の迅速合成や構造多様性の導入などに大きな力を発揮すると期待できます。この度、東京大学の金井求教授、清水洋平助教らは、触媒的かつカルボン酸選択的なエノラート化手法の開発に成功しました。

“Chemoselective Boron-Catalyzed Nucleophilic Activation of Carboxylic Acids for Mannich-Type Reactions”

Morita, Y.; Yamamoto, T.; Nagai, H.; Shimizu, Y.; Kanai, M. J Am Chem Soc2015, 137, 7075. DOI: 10.1021/jacs.5b04175

この手法は、ケトンやアルキンなどの官能基を有する分子に対してもそれらの保護することなくカルボン酸のみを反応させることが可能です。では、少しだけ中身を覗いてみましょう。

カルボン酸のエノラート化　その1: 有機リチウム試薬を用いた手法

カルボン酸の直接的エノラート化は、現状では有効な手法がほとんどありません。そのような中でも精力的に研究されてきたのは、エン1,1-ジオラート(enediolate)を発生する方法です。近年の例でいえば、Zakarianらがキラルなジアミンからなるリチウムアミドを用いることで、エンジオラート(以下エノラートとかきます)を発生させ、高収率・高エナンチオ選択性でα位不斉アルキル化反応^[1]や不斉1,4-付加反応^[2]を達成しています（図 １)。しかしこの手法では、エノラート化に過剰量の有機リチウム試薬を要することや、そのために基質適用範囲が狭くなるという問題があります。また同時に不斉反応に展開するためには当量以上のキラルアミンが必要です。触媒的かつ官能基許容性高いカルボン酸のエノラート化は未だチャレンジングであることが伺えます。

図1. 有機リチウム試薬を用いたカルボン酸の不斉アルキル化とマイケル反応

その2: Evansらの手法

また、カルボン酸のエノラート化手法として、Evansらによって開発されたジアルキルボロントリフラートをルイス酸に用いる手法が挙げられる（図2）^[3]。この手法は有機リチウム試薬を用いる手法に比べ穏和な条件で反応が進行するため、高い官能基許容性が期待できます。一方で、アルドール型反応では反応しやくであるジアルキルボロントリフラートが生成物に捕捉されてしまい触媒として回転しません。そのため、このようなホウ素化合物を「触媒」として用いることは困難でした。

ホウ素化合物を用いたカルボン酸のアルドール反応

Evansらの手法に着眼して：金井らの手法

さて、金井らは、Evansらの手法において詳細にホウ素化合物および求電子剤を検討することで、触媒的なカルボン酸のエノラート化ができると考えました。

検討の結果、ジアザビシクロウンデセン(DBU)という塩基存在下、ホウ素化合物としてBH₃·SMe₂を触媒量用いるだけで、カルボン酸のエノラート化が進行しイミンと反応した生成物が得られたのです。（Mannich反応）の開発に成功した（図3）。また、アミドやケトン、アルケンなどBH₃·SMe₂と反応するもしくは、エノラートが発生する官能基を有するカルボン酸に対しても、保護を必要とせずカルボキシ基のα位選択的に反応を進行させることが可能でした。また、3,3’-diiodoBINOLをキラル配位子として用いればエナンチオ選択的にMannich付加体が得られることもわかりました。アルキルイミンの不斉収率はまだ高くはないが、この点が解決されれば、今後不斉触媒反応としての発展も期待できます。

図3. ホウ素化合物を触媒として用いたマンニッヒ反応

反応機構について

想定する触媒機構は図4の通りである。まず、BH₃·SMe₂はカルボン酸と反応し活性エステルのアシロキシボランへと変換される。次に、生じたアシロキシボランはケトンやエステルと同程度のα酸性度を有するため（図4参照）、比較的マイルドなDBUによってエノラート化が進行する(Figure 5B)。エノラートがイミンに付加した後、アシロキシボラン上の置換基を交換して(生成物と原料)触媒が再生すると考えられる。

カルボン酸の還元反応やアルケンへのヒドロホウ素化などが進行するよりも、BH₃·SMe₂がカルボン酸のエノラートとしての活性をあげて、求電子剤と反応させる。これが、この反応のミソなわけです。

図4　想定反応機構とカルボニル化合物のpKa

以上、ホウ素触媒を用いたカルボン酸選択的エノラート化手法の開発を紹介した。触媒量のBH₃·SMe₂および弱塩基を用いるという温和な条件で反応が進行するため、複雑天然物の保護基フリー合成や医薬候補化合物のカルボキシ基選択的修飾などへの応用が期待でｋます。しかし、本反応は有用性だけで評価すべきではないですね。一見単純な反応ですが、ルイス酸研究の分野において、ボランの触媒的機能に新たな知見を与えると共に、過去の知見を見直す重要性を教えてくれている重要な結果であると考えます。

関連文献

1. Stivala, C. E.; Zakarian, A. J.  Am. Chem. Soc. 2011, 133, 11936. DOI: 10.1021/ja205107x
2. Lu, P.; Jackson, J. J.; Erickhoff, J. A.; Zakarian, A. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 656.　DOI:10.1021/ja512213c
3. Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Vogel, E.; Taber, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099. DOI: 10.1021/ja00401a031