マンニッヒ反応 Mannich Reaction

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2009/6/9
M, odos　有機反応データベース
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投稿者: Hiro

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概要

三成分縮合反応（Three-component Condensation）の一種。

第二級アミン・アルデヒド・ケトンを酸性条件下で反応させると、系内で発生したアルドイミニウムカチオンがケトンエノラートと反応し、炭素-炭素結合が形成される。含窒素化合物の合成法として重要。

合成に用いる際にはイミンを前調製しておき、それにエノラートを反応させる形式をとる場合が多い(特に立体制御を伴なう条件の場合)。

基本文献

Mannich, C.; Krosche, W. Arch. Pharm. 1912, 250, 647.
Brewster, J. H. et al.　Org. React. 1953, 7, 99.
Blicke, F. F. Org. React. 1942, 1, 303.
Merz, K. W. Pharmazie 1956, 11, 505.
Tramontini, M.; Tetrahedron 1990, 46, 1791. doi:10.1016/S0040-4020(01)89752-0
Kleinman, E. F. Comp. Org. Syn. 1991, 2, 893.
Heane, H. Comp. Org. Syn. 1991, 2, 953
Overman, L. E.; Ricca, D. J. Comp. Org. Syn. 1991, 2, 1007.
Arend, M.; Westermann, B.; Risch, N. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1044. [abstract]
Kobayashi, S.; Ishitani, H. Chem. Rev. 1999, 99, 1069. DOI: 10.1021/cr980414z
Karimi, B.; Enders, D.; Jafari, E. Synthesis 2013, 45, 2769. DOI: 10.1055/s-0033-1339479

反応機構

アルデヒドとアミンの反応により生じたイミニウムカチオンが、ケトンのエノール体を捕捉する (「有機反応を俯瞰するーMannich 型縮合反応」も参照。)

反応例

Mannich反応は、生物活性物質に多く見られる構造単位、β-アミノケトンを与える有用な反応である。光学活性なものを調製すべく、現在では不斉Mannich反応の開発研究が特に盛んである。小林らは、水系溶媒中でも効率的に反応が進行する触媒系の開発に成功している[1]。
触媒量のL-Proline存在下、ケトン/アルデヒドおよびイミンからMannich生成物が高いエナンチオ選択性で得られることが報告されている^[2a]。また、カルボン酸の置換様式が異なる有機触媒を用いることで、相対配置の異なる化合物を作ることもできる^[2b]。List-Barbasアルドール反応も参照のこと。

和佐らは、2016年強いルイス酸B(C₆F₅)₃と嵩高い塩基1,2,2,6,6,-ペンタメチルピペリジン(PMP)を用いたカルボニル化合物とイミンの直接マンニッヒ反応を報告している[3]。

実験手順

実験のコツ・テクニック

参考文献

Kobayashi, S.; Hamada, T.; Manabe, K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5640. DOI: 10.1021/ja026094p
(a) Barbas, C F., III et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1866. DOI:10.1021/ja017833p (b) Barbas, C. F., III et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1040. DOI: 10.1021/ja056984f
Chan, J. Z.; Yao, W.; Hastings, B. T.; Lok, C. K.; Wasa, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 13877. DOI: 10.1002/anie.201608583