[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

エナンチオ選択的Heck反応で三級アルキルフルオリドを合成する

[スポンサーリンク]

三置換フルオロアルケンのエナンチオ選択的Heck反応によって三級アルキルフルオリドを合成する手法が開発された。ベンジル位三級フッ素化合物の新たな合成法として利用されることが期待される。

三級アルキルフルオリドの合成法

フッ素は高い電気陰性度やC–F結合の高い化学安定性などの特徴から農薬や医薬品の分子設計で積極的に導入が試みられている。特に、酸化代謝を受けやすいベンジル位においてC–H結合の代わりに強固なC–F結合の導入が検討されている。

しかし、ベンジル位三級フッ化アルキルの結合をエナンチオ選択的に形成する方法は多くない。従来のエナンチオ選択的な手法として、カルボニルのα位フッ素化やインドール誘導体と求電子的フッ素化剤による反応など、立体選択的にC–F結合を形成する手法がある(1)

一方、最近、アルケニルフルオリドを出発物質に用いて、アルケンへの付加反応により三級アルキルフルオリドを合成する手法が開発されている。今野らは、銅を用いたキラルなγ-フルオロアリルアルコール誘導体とグリニャール試薬のSN2’反応によって立体特異的な三級アルキルフルオリドの合成に成功した(図1A)(2)。また、Hartwigらは不斉イリジウム触媒を用いたアリールアルケニルフルオリドのアリル位アルキル化によってキラルな三級アルキルフルオリドの合成法を報告した(図1B)(3)

今回、ユタ大学のSigman教授らは、以前より精力的に研究を続けているレドックスリレー型不斉Heck反応(図1C)に三置換フルオロアルケンに適用することで、ベンジル位三級フッ化アルキルの結合をエナンチオ選択的に形成することに成功したので紹介する(図1D)。

図1. (A) γ-フルオロアリルアルコールのSN2’反応 (B) アリル位置換反応 (C) レドックスリレーHeck反応 (D) 本論文の反応

 

Enantioselective construction of remote tertiary carbon–fluorine bonds
Liu, J.; Yuan, Q.; Toste, F. D.; Sigman, M. S. Nat. Chem.2019, 11, 710.
DOI: 10.1038/s41557-019-0289-7

論文著者の紹介

研究者:Matthew S. Sigman

研究者の経歴:
1992-1996 Ph.D, Washington State University (Prof. Bruce E. Eaton)
1996-1999 Postdoctoral Research Associate, Harvard University (Prof. Eric N. Jacobsen)
1999-2004 Assistant Professor, University of Utah
2004-2008 Associate Professor, University of Utah
2008-2012 Professor, University of Utah
2009-2010 Visiting Professor, Huntsman Cancer Institute, University of Utah
2012-           Peter J. Christine S. Stang Presidential Endowed Chair of Chemistry

研究内容:Pd触媒を用いた不斉アリール化反応、多変量解析を通じた不斉触媒の迅速最適化・機構解析

論文の概要

Heck反応において三置換フルオロアルケンを用いる場合、フッ素の高い電気陰性度によりオレフィンの電子密度が低いことに加え、立体障害により金属触媒への配位能が低くなっていることが懸念される。また、挿入後にβ-フッ素脱離が起こる可能性があることが課題となる。
本反応は、酸素雰囲気下Pd(OTs)2(CH3CN)2/PyrOx触媒とdba存在下、フルオロアルケン1とアリールボロン酸2の不斉Heck反応によりβ-フルオロアルデヒド3が生成する(図2A)。本論文では3をNaBH4還元し、対応するアルコール4として得ている。エステル4b、アセトアミド4cを有するアリールボロン酸が適用できるように、本反応は官能基許容性が高い。また、嵩高いシクロヘキシル基4eや、ハロゲン(4f,4g)、トシラート(4h)をもつフルオロアルケンも用いることができる。特筆すべきことに、ホモアリルアルコール体より長い炭素鎖をもつフルオロアルケン(4i, 4j)を用いても反応は進行する。
反応機構はこれまでのレドックスリレー型Heck反応と同様であると考えられている(図1B)(4, 5)。すなわち、カチオン性アリールパラジウム51が配位して6となり、挿入反応の際に遷移状態7を経て8となる機構である。種々の対照実験から、1の配位能は二置換または三置換のアルケンより低いが、1は三置換アルケンより挿入がはやいことが示唆された。6はCurtin–Hammett支配下にある中間体であり、ここから本反応の律速段階であるPyrOx配位子とアルケンの立体反発が最小となる遷移状態7を経由する挿入反応により、位置および立体選択的に反応が進行すると考えられている。また、懸念された8のβ-フッ素脱離は起こらず、β-水素脱離が優先的に起こることもわかった。
以上、三置換フルオロアルケンからHeck反応によって三級アルキルフルオリドをエナンチオ選択的に合成した。含フッ素化合物に適用されてこなかった他の遷移金属触媒反応を一度含フッ素化合物に適用してみることでうまく反応が進行するかもしれない、そんなことも本論文は示しているのではないか。

図2. (A) 基質適用範囲 (B) 推定反応機構と相対速度

 

参考文献

  1. Zhu, Y.; Han, J.; Wang, J.; Shibata, N.; Sodeoka, M.; Soloshonok, V. A.; Coelho, J. A. S.; Toste, F. D. Chem. Rev. 2018, 118, 3887. DOI:10.1021/acs.chemrev.7b00778
  2. Konno, T.; Ikemoto, A.; Ishihara, T. Org. Biomol. Chem.2012, 10, 8154. DOI:10.1039/c2ob25718a
  3. Butcher, T. W.; Hartwig, J. F. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 13125. DOI:10.1002/anie.201807474
  4. Mei, T.-S.; Patel, H. H.; Sigman, M. S. Nature 2014, 508, 340. DOI:1038/nature13231
  5. Hilton, M. J.; Cheng, B.; Buckley, B. R.; Xu, L.; Wiest, O.; Sigman, M. S. Tetrahedron2015, 71, 6513. DOI: 10.1016/j.tet.2015.05.020
Avatar photo

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. 海外機関に訪問し、英語講演にチャレンジ!~③ いざ、機関訪問!~…
  2. 二酸化炭素をほとんど排出せず、天然ガスから有用化学品を直接合成
  3. フラーレンの単官能基化
  4. 固有のキラリティーを生むカリックス[4]アレーン合成法の開発
  5. 論文をグレードアップさせるーMayer Scientific E…
  6. カンブリア爆発の謎に新展開
  7. キラルアミンを一度に判別!高分子認識能を有するPd錯体
  8. 孫悟飯のお仕事は?

注目情報

ピックアップ記事

  1. 眼精疲労、糖尿病の合併症に効くブルーベリー
  2. 但馬 敬介 Keisuke TAJIMA
  3. ペプチドの特定部位を狙って変換する -N-クロロアミドを経由するペプチドの位置選択的C–H塩素化-
  4. 生越 友樹 Tomoki Ogoshi
  5. 浜松ホトニクス、ヘッド分離型テラヘルツ波分光分析装置を開発
  6. 有機合成化学協会誌2023年1月号:[1,3]-アルコキシ転位・クロロシラン・インシリコ技術・マイトトキシン・MOF
  7. ペプチドの精密な「立体ジッパー」構造の人工合成に成功
  8. 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基 Fmoc Protecting Group
  9. 化学者のためのエレクトロニクス講座~電解ニッケルめっき編~
  10. alreadyの使い方

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2019年9月
 1
2345678
9101112131415
16171819202122
23242526272829
30  

注目情報

最新記事

有機合成化学協会誌2025年5月号:特集号 有機合成化学の力量を活かした構造有機化学のフロンティア

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2025年5月号がオンラインで公開されています!…

ジョセップ・コルネラ Josep Cornella

ジョセップ・コルネラ(Josep Cornella、1985年2月2日–)はスペイン出身の有機・無機…

電気化学と数理モデルを活用して、複雑な酵素反応の解析に成功

第658回のスポットライトリサーチは、京都大学大学院 農学研究科(生体機能化学研究室)修士2年の市川…

ティム ニューハウス Timothy R. Newhouse

ティモシー・ニューハウス(Timothy R. Newhouse、19xx年xx月x日–)はアメリカ…

熊谷 直哉 Naoya Kumagai

熊谷 直哉 (くまがいなおや、1978年1月11日–)は日本の有機化学者である。慶應義塾大学教授…

マシンラーニングを用いて光スイッチング分子をデザイン!

第657 回のスポットライトリサーチは、北海道大学 化学反応創成研究拠点 (IC…

分子分光学の基礎

こんにちは、Spectol21です!分子分光学研究室出身の筆者としては今回の本を見逃…

ファンデルワールス力で分子を接着して三次元の構造体を組み上げる

第 656 回のスポットライトリサーチは、京都大学 物質-細胞統合システム拠点 (iCeMS) 古川…

第54回複素環化学討論会 @ 東京大学

開催概要第54回複素環化学討論会日時:2025年10月9日(木)~10月11日(土)会場…

クソニンジンのはなし ~草餅の邪魔者~

Tshozoです。昔住んでいた社宅近くの空き地の斜面に結構な数の野草があって、中でもヨモギは春に…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP