カリフォルニア工科大学・Dennis A. Doughertyらは、光照射で脱保護されるアミン or アルコールの保護基「キノントリメチルロック」を開発した。置換基（Y）を変更することで400-600 nmの長波長光で駆動可能。副生物は吸光性を示さない。続報にて詳細な機構解析も報告している。
① “A General Strategy for Visible-Light Decaging Based on the Quinone Trimethyl Lock”
Walton, D. P.; Dougherty, D. A.* J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 4655−4658. DOI: 10.1021/jacs.7b01548
② “Mechanistic Studies of the Photoinduced Quinone Trimethyl Lock Decaging Process”
Regan, C. J.; Walton, D. P.; Shafaat, O. S.; Dougherty, D. A.* J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 4729-4736. DOI: 10.1021/jacs.6b12007
問題設定
トリメチルロック[1]は様々に誘導化可能な保護基として幅広い応用に用いられてきた。しかしながら光化学的にトリメチルロックを駆動する目的にはUVの使用（ニトロベンジル保護体を用いるなど）が前提されていた。長波長光で駆動される分子は、生体組織浸透性などもろもろの文脈から魅力があるが、金属フリーで長波長吸収（>450nm）をもつ保護基はそもそもバリエーションが少ない[2]。
技術や手法の肝
Doughertyらは、光誘起型電子移動を介して、キノン構造をヒドロキノンへと還元し、トリメチルロックを駆動させることを考えた。キノン型トリメチルロックをチオ硫酸ナトリウムなどで還元して熱的に駆動するコンセプトは既知である。またキノンをアミンやスルフィドで光還元できることも既知である[3]。しかしながら両者を組み合わせて可視光駆動型トリメチルロックに仕立てた先例は存在しない。
主張の有効性検証
①化合物の設計と合成
ブロモキノンカルボン酸中間体に対してアミン・スルフィドを合成終盤で付加させて、様々なキノントリメチルロックを合成した。水溶性をあげる目的で、糖をつけておくこともできる。合成されたものはいずれも可視光吸収を持つ。
②光駆動性の実証
スルフィド型は455nm LED照射にて綺麗に切断され、アルコールが定量的に放出される。アミン型はより長波長に吸収を持つため、565nm LEDを使う。こちらは非極性溶媒中でも実施可能。いずれもSまたはN原子に隣接する活性C-Hを切りながら反応が進行する（Norrish Type II反応）ので、ここのBDEが低いものほど反応が速くなる（ベンジル置換 ＞アルキル置換）。
放出されるXの部分としてアルコールの代わりにアミンも活用可能。クマリン（λex=355 nm）を用いて蛍光モニタリングしたり、GABAを放出させてアフリカツメガエル（Xenopus oocytes）の細胞を駆動させたりもしている。また、スルフィド型が長波長吸収を持たないことを利用し、アミン型だけを長波長光で選択的に駆動させることにも成功している。
③メカニズム解析
スルフィド型キノントリメチルロックを用いて詳細な反応機構解析がなされている。多数の実験事実を元にした綿密な考察が行なわれているが、ここでは詳細は割愛し、結論だけを要約したい。
【1】律速段階について
おおまなか機構はこれまでに再三示しているとおりである。つまり、光誘起電子移動が起きた後にC-H切断が起こり、zwitterionic中間体が生じる。これがフェノール酸素や溶媒にトラップされ、トリメチルロックが駆動してdecagingが進行する。このトリメチルロック環化過程がもっとも遅いステップである。しばしば環化前のヒドロキノン体が単離されることからこれは支持される。
【2】中間体構造について
「Ionic pathwayを経由するのか、radicalic pathwayを経るのか」が主たる議論の的になっている。結論としては、ionic pathway経由で、zwitterionを与えるスキーム上部の経路が最もあり得るメカニズムと判断されている。詳しい議論は冒頭論文②を参照されたい。
議論すべき点
- トリメチルロック部位と光学的に干渉してしまうような光駆動性分子でも、放出対象として使用可能かは気になる。今回の系では波長が被らないクマリンで実証実験を行なっている。
- 硫黄・アミン部に様々な機能部位（溶解性向上・膜透過性向上・生態分布制御など）を持たせることが可能なのは利点。
未解決問題へのアプローチ
- 次なる目標は近赤外レベルの長波長駆動だと思われる。組織深部に到達する光には650-1300 nmが必要と言われている（血中ヘム、水、脂質、メラニンいずれにも吸収されない波長帯）[4]。π系拡張によるStokes Shiftはもっとも簡単に行える設計だが、応じて溶解性や生体適合性の低下が問題になりがちである。Si, B, Pの導入などでπ系を伸長させず長波長化を達成する最近の設計トレンドは参考にできるか。
参考文献
- Review: Levine, M. N.; Raines, R. T. Chem. Sci. 2012, 3, 2412. doi:10.1039/C2SC20536J
- Review for photoremovable PGs: (a) Klán, P.; Šolome, T.; Bochet, C. G.; Blanc, A.; Givens, R.; Rubina, M.; Popik, V.; Kostikov, A.; Wirz, J. Chem. Rev. 2013, 113, 119. DOI: 10.1021/cr300177k (b) Hansen, M. J.; Velema, W. A.; Lerch, M. M.; Szymanski, W.; Feringa, B. L. Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 3358. doi:10.1039/C5CS00118H
- 冒頭論文①、ref30-44
- Near-infrared window in biological tissue – Wikipedia
