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動的コンビナトリアル化学 Dynamic Combinatorial Chemistry

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動的コンビナトリアル化学(Dynamic Combinatorial Chemistry: DCC)は、分子認識・超分子化学の考え方に基づいた、新たなホスト-ゲスト相互作用の探索手法である。1997年にノーベル賞学者のジャン=マリー・レーンによって提唱された概念[1]

安定に単離された分子を構成要素とする従来のコンビナトリアルライブラリとは異なり、動的コンビナトリアルライブラリ(Dynamic Combinatorial Library:DCL)は、分子集合体の平衡混合物をその構成要素とする。それらはすなわち、ライブラリ内で仮想的に存在する構造体であり、その意味で仮想的コンビナトリアルライブラリ(Vertual Combinatorial Library: VCL)と呼ぶこともある。

ライブラリ混合物にホストとなる鋳型(Template)を加えれば、そのホストともっとも強力に結合しうる特定の集合体が熱力学的平衡を経て増幅されてくる(ル・シャトリエの原理)。つまり、構成要素の混合物それ自体がもっとも相性の良い組み合わせを自動的に見つけ出してくる。各要素の増幅度を分析すれば、新しい(超)分子相互作用の組み合わせを少ない試行回数で見いだすことが出来る。

原理的には様々な応用が可能と考えられる。例えば、ホストをタンパク質、ゲストを有機小分子集合体にできれば、タンパク質に強固に結合できる有機(超)分子が探索可能である。これはすなわち、医薬リードの探索[2]そのものといえる。

現時点では分析手法・増幅度・分解能の上限に由来するハードルが存在し、適用可能なライブラリサイズが制限されることが大きな課題となっている。DCLに速度論的な生成/開裂過程を組み込み、分解能を向上させるアプローチ(pseudo Dynamic Combinatorial Library: pDCL)も、解決策の一つとして提唱されている[3]

関連文献

  1. (a) Huc, I.; Lehn, J.-M. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1997, 94, 2106. [Link] Review: (b) Lehn, J.-M.; Eliseev, A.V. Science 2001, 291, 5512. DOI:10.1126/science.1060066 (c) Corbett, P. T.; Leclaire, J.; Vial, L.; West, K. R.; Wietor, J.-L.; Sanders, J. K. M.; Otto, S. Chem. Rev. 2006, 106, 3652. DOI:10.1021/cr020452p
  2. Ramstrom, O.; Lehn, J.-M. Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 26. DOI:10.1038/nrd704
  3. (a) Cheeseman, J. D.; Corbett, A. D.; Shu, R.; Croteau, J.; Gleason, J. L.; Kazlauskas, R. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5692. DOI: 10.1021/ja017099+ (b) Corbett, A. D.; Cheeseman, J. D.; Kazlauskas, R. J.; Gleason, J. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2432. DOI:10.1002/anie.200453769

関連書籍

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博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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