トリプトファン（Tryptophan, Trp）は90%のタンパク質中に含まれる疎水性アミノ酸である。一次配列中の存在比率および表面露出数は、天然アミノ酸20種の中でも最低である。また、その疎水性側鎖（インドール）は電荷を持たないため、修飾がタンパク質の物性に影響を与えづらい。このような特徴から、Trpは化学・位置選択的修飾反応の標的として魅力がある。

チロシンと同様、電子豊富な芳香環側鎖を持つため、その特性を利用する戦略にて選択的修飾法の開発が検討されてきた。しかしながら、重金属の使用や強い化学条件の使用がほとんどの既報例で要請される都合、実用観点では改善の余地が多い反応形式の一つでもある。

基本文献

<Chemist’s Guide>

• Stephanopoulos, N.; Francis, M. B. Nat. Chem. Biol. 2011, 7, 876. doi:10.1038/nchembio.720
• deGruyter, J. N.; Malihns, L. R.; Baran, P. S. Biochemistry 2017, 56, 3863. DOI: 10.1021/acs.biochem.7b00536

反応例

電子豊富なインドールC2・C3位を狙う戦略が基本である。

C2位の反応条件は多くの場合、遷移金属触媒の使用を必要とする。とりわけ金属カルベノイド種を経る条件[1]は、しばしばN-H結合と反応したり、他残基との交差反応性も問題になりうる。

金触媒を用いるC-H活性化触媒法の応用[2]。TrpのN-H結合を適切に保護したり、小サイズのペプチドに実施する場合には、マンガン触媒[3]、パラジウム触媒[4]、ルテニウム触媒[5]でも同形式の反応が行えることが実証されている。

C3位での反応条件は求電子的条件が必要となるが、他アミノ酸残基との交差反応性が懸念される都合、事例は少ない。金属フリーな条件で行えるTrp選択的修飾法が開発されている[6]。

UV光照射でテトラゾールから生成する1,3-双極子との環化によっても修飾が行える[7]。

強酸性条件が必要だが、ペプチドレベルでは大環状環化への応用も検討されている[8]。

参考文献

1. (a) Antos, J. M.; Francis, M. B. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10256. DOI: 10.1021/ja047272c (b) Antos, J. M.; McFarland, J. M.; Iavarone, A. T.; Francis, M. B. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6301. DOI: 10.1021/ja900094h (c) Popp, B. V.; Ball, Z. T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6660. DOI: 10.1021/ja101456c (d) Poppa, B. V.; Ball, Z. T. Chem. Sci. 2011, 2, 690. doi: 10.1039/C0SC00564A 
2. (a) Hansen, M. B.; Hubalek, F.; Skrydstrup, T.; Hoeg-Jensen, T. Chem. Eur. J. 2016, 22, 1572. DOI: 10.1002/chem.201504462 (b) Tolnai, J. G.; Brand, J. P.; Waser, J. Beilstein J. Org. Chem. 2016, 12, 745. doi:10.3762/bjoc.12.74
3. Ruan, Z.; Sauermann, N.; Manoni, E.; Ackermann, L. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 3172. DOI: 10.1002/anie.201611118
4. (a) Ruiz-Rodriguez, J.; Albericio, F.; Lavilla, R. Chem. Eur. J. 2010, 16, 1124. DOI: 10.1002/chem.200902676 (b) Reay, A. J.; Williams, T. J.; Fairlamb, I. J. S. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 8298. doi: 10.1039/C5OB01174D
5. Schischko, A.; Ren, H.; Kaplaneris, N.; Ackermann, L. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 1576. doi:10.1002/anie.201609631
6. Seki, Y.; Ishiyama, T.; Sasaki, D.; Abe, J.; Sohma, Y.; Oisaki, K.; Kanai, M. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10798. doi:10.1021/jacs.6b06692
7. Siti, W.; Khan, A. K.; de Hoog, H. P.; Liedberg, B.; Nallani, M. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 3202. doi:10.1039/C4OB02025A
8. Rose, T. E.; Curtin, B. H.; Lawson, K. V.; Simon, A.; Houk, K. N. Harran, P. G. Chem. Sci. 2016, 7, 4158. DOI: 10.1039/c5sc04612b

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外部リンク

• Tryptophan – Wikipedia