[スポンサーリンク]

一般的な話題

肝はメチル基!? ロルカセリン

[スポンサーリンク]

 ケムステニュースに取り上げましたが、Arena Pharmaceuticalsが創成し、エーザイ株式会社が販売権をもつ抗肥満薬 「BELVIQ®」 (一般名lorcaserin hydrochloride)が2012年6月27日にFDA承認を取得しました。安全性確認のための追加試験が行われるようですが、「国民の2/3が肥満」と言われる米国においては13年振りの抗肥満薬であり、まさに待望の新薬なのでしょう。

対象となる患者は、BMIが30kg/m2以上が対象なので、身長170cmで体重>87kgですね。ネット上では早くも 「痩せ薬キタ━(゚∀゚)━!」 「これでダイエット不要に!」と言う声も出ていますが、「臨床試験成績は平均で年間3~3・7%の体重減少」という事なので、ダイエットできる人ならそっちの方が早そうですね。

創薬の経緯を少し調べてみたんですが、見出し絵の通り、ロルカセリンの成否はメチル基1つだったのか!? とビックリしたので記事にします。(ケムステニュースには私見を込めたくないので、記事を切り分けました)

 

5-HT2CターゲットとArena の戦略

セロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT)は、中枢作用、および血圧/体温調節等の末梢作用などの様々な生理学的機能を有する神経伝達物質です。セロトニンの受容体は、現在までに 14 種類が報告されていて、5-HT1Aアゴニスト、5-HT1D/1Bアゴニスト、5-HT4アゴニスト、5-HT3アンタゴニスト等が臨床使用されています。セロトニン受容体の一つである5-HT2C受容体は中枢系に広く分布し、摂食、性機能、社会的相互作用への関与が示唆されている受容体であり、創薬ターゲットとして注目されていました。しかしながら、同じサブファミリーに属する5-HT2A及び5-HT2Bと受容体構造が近いため選択性を得る事が難しい点が5-HT2Cアゴニスト創薬の課題でした。

Arena Pharma.の研究者達は、既存の非選択的アゴニストであるセロトニン、ノルフェンフルラミン、Ro 60-0175の共通部分構造であるarylethylamineに着目し、環化による配座固定化を行っています。即ち、分子が取りうるコンフォメーションを減らす事で、各受容体への親和性に差が生じる事を期待しました。その結果、(恐らく色々トライしたのでしょうが) 1-methyl-3-benzazepine構造が5-HT2C選択性を有する事を見出して、Lorcaserinの創薬に成功しています。

Lorcaserin Arena.gif

 2004年11月及び2007年7月に論文が受理されています。論文データによると5HT2C活性はEC50=7.9nMであり、5HT2A / 5HT2Bに対しそれぞれ20倍 / 100倍の選択性を有してます。私見ですが、1位メチル基は「選択性を狙って入れた」んじゃなくて、「有った方が合成が楽だから入れてみた」ように見えるんですが、如何でしょうか?

Lorcaserin Synth.gif

 

Astellasの戦略

Astellasは、Ro 60-0175をリード化合物として候補化合物YM348を創出し、臨床試験に進めていました。しかし、副作用発現が懸念された事から、より優れたバックアップ化合物が必要となました。

YM348.gif

  2007年11月受理 (Arena社2報目と同時期) の論文で、バックアップ研究が報告されています。彼らは、新たな骨格を有するリードを得るためにHTSを行いました。HTSのヒット化合物からの最適研究を行いましたが、結果として得られた物はロルカセリンと極めて構造が類似する6,7-置換-3-benzazepineでした。論文データによると5HT2C活性はKi=8.8nMであり、5HT2A / 5HT2Bに対しそれぞれ11倍 / 11倍の選択性を有してます。Lorcaserin YM.gif

論文データ上ではロルカセリンの選択性には及ばないです。幸か不幸か、YM348の臨床試験が続行したため、この化合物の開発は進んでいないようです。

 

メチル基は果たして “What to Make?” の産物なのか??

活性値や選択性のデータは、施設間で異なった数字になる事は良くあるので、実際にどちらの化合物が優れているのかは論文からでは判断できませんし、論文で書かれていない薬物動態や毒性のデータも不明です。更に、たとえ同じ化合物/データを持っていても、臨床のGo/No Go判断は組織によって異なります(ビジネス判断の要因が絡む)。
そういった種々の要因を敢えて無視して、論文データだけを比較すると「メチル基の有無」が創薬成功の成否を握っているようにも見えてしまいます。さて、このメチル基は果たして、狙って入れたものでしょうか?論文中、彼らは「配座固定化のために環化した」としか言ってないので、「兎も角、早く環化体創りたいから、メチル基入っちゃうルートで良いや!」と思って創ったんだと、私は想像します。よく創薬化学は「How to Make?ではなくてWhat to Make?だ!」と言われるんですが、考え抜いて創った物がイマイチな結果で、あれこれ考えずに早く創った物が勝ちな時もままあります。ロルカセリンの創薬成功は、その好例ではないかと思いました。

教訓 : 考えるより産むが易し(の時もある)

補足:「How to make?」で気になるキラル体合成法は、特許明細書(WO2008070111)を見る限り、不斉合成では無くて L-(+)-tartaric acidを用いたジアステレオ塩の光学分割を行なっているようです。

 

関連記事

* ケムステニュース:Arena/エーザイ 抗肥満薬ロルカセリンがFDA承認取得

 

関連論文

  1. * Discovery and SAR of new benzazepines as potent and selective 5-HT 2C receptor agonists for the treatment of obesity Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 1467–1470
  2. Discovery and Structure−Activity Relationship of (1R)-8-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine (Lorcaserin), a Selective Serotonin 5-HT2C Receptor Agonist for the Treatment of Obesity J. Med. Chem., 2008, 51 (2), pp 305–313 DOI: 10.1021/jm0709034
  3. Synthesis and structure–activity relationships of a series of benzazepine derivatives as 5-HT2C receptor agonists Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (2008) 3309–3320

 

関連サイト

 

関連記事

  1. エーテル分子はすみっこがお好き?-電場・磁場・光でナノ空間におけ…
  2. デスソース
  3. 酵素触媒によるアルケンのアンチマルコフニコフ酸化
  4. The Journal of Unpublished Chemi…
  5. アルドール・スイッチ Aldol-Switch
  6. 学生・ポスドクの方、ちょっとアメリカ旅行しませんか?:SciFi…
  7. −(マイナス)と協力して+(プラス)を強くする触媒
  8. 鉄触媒を用いて効率的かつ選択的な炭素-水素結合どうしのクロスカッ…

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 第164回―「光・熱エネルギーを変換するスマート材料の開発」Panče Naumov教授
  2. 化学企業のグローバル・トップ50が発表【2018年版】
  3. 多成分反応で交互ポリペプチドを合成
  4. オリーブ油の苦み成分に鎮痛薬に似た薬理作用
  5. SciFinder Future Leaders in Chemistry 2015に参加しよう!
  6. 毒を持ったタコにご注意を
  7. 水素化ホウ素ナトリウムを使う超小型燃料電池を開発
  8. 2022年度 第22回グリーン・サステイナブル ケミストリー賞 候補業績 募集のご案内
  9. アズワンが第一回ケムステVプレミアレクチャーに協賛しました
  10. ケミストリ・ソングス【Part 2】

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2012年7月
 1
2345678
9101112131415
16171819202122
23242526272829
3031  

注目情報

注目情報

最新記事

マテリアルズ・インフォマティクスのためのデータサイエンティスト入門

開催日:2022/12/14  申込みはこちら■開催概要近年、少子高齢化、働き手の不足の…

工業生産モデルとなるフロー光オン・デマンド合成システムの開発に成功!:クロロホルムを”C1原料”として化学品を連続合成

第450回のスポットライトリサーチは、神戸大学大学院理学研究科化学専攻 津田研究室の岡田 稜海 (お…

【太陽ホールディングス】新卒採用情報(2024卒)

私たちは「楽しい社会を実現する」という経営理念をもとに事業分野を広げ、世界をリードする総合化学企業と…

進む分析機器の開発

がん研究会がんプレシジョン医療研究センターの芳賀淑美主任研究員、植田幸嗣プロジェクトリーダーらの研究…

無機物のハロゲンと有機物を組み合わせて触媒を創り出すことに成功

第449回のスポットライトリサーチは、分子科学研究所 生命・錯体分子科学研究領域(椴山グループ)5年…

熱化学電池の蘊奥を開く-熱を電気に変える電解液の予測設計に道-

第448回のスポットライトリサーチは、東京工業大学 工学院 機械系 機械コース 村上陽一研究室の長 …

毎年恒例のマニアックなスケジュール帳:元素手帳2023

hodaです。去年もケムステで紹介されていた元素手帳2022ですが、2023年バージョンも発…

二刀流センサーで細胞を光らせろ!― 合成分子でタンパク質の蛍光を制御する化学遺伝学センサーの開発 ―

第447回のスポットライトリサーチは、東京大学大学院 理学系研究科化学専攻 生体分子化学研究室(キャ…

【12月開催】第4回 マツモトファインケミカル技術セミナー有機金属化合物「オルガチックス」の触媒としての利用-ウレタン化触媒としての利用-

■セミナー概要当社ではチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ケイ素等の有機金属化合…

化学ゆるキャラ大集合

企業PRの手段の一つとして、キャラクターを作りホームページやSNSで登場させることがよく行われていま…

Chem-Station Twitter

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー

PAGE TOP