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化学者のつぶやき

Dead Endを回避せよ!「全合成・極限からの一手」⑦(解答編)

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このコーナーでは、直面した困難を克服するべく編み出された、全合成における優れた問題解決とその発想をクイズ形式で紹介してみたいと思います。

第7回は林・石川らによるタミフルの全合成が題材でした(問題はこちら)。今回はその解答編になります。

High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Three One-Pot Operations
Ishikawa, H.; Suzuki, T.; Hayashi, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1304. doi: 10.1002/anie.200804883

High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuraminidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Two “One-Pot” Sequences
Ishikawa, H.; Suzuki,T.; Orita,H.;  Uchimaru, T.; Hayashi, Y. Chem. Eur. J. 2010, 16, 12616. DOI: 10.1002/chem.201001108

解答・解説

本タミフル合成の鍵反応として使われているのは、独自開発した連続反応です[1]。シロキシプロリン触媒(林-ヨルゲンセン触媒)を用いる不斉マイケル付加から、アルケニルホスフェートエステルと炭素-炭素結合を作る形で、タミフルに必要な官能基/不斉点が備わった多置換シクロヘキセン環骨格をワンポットで得ます。

圧巻たる反応ですが、タミフル合成へと繋げるには一つ問題がありました。問題文にもあるとおり、5位の不斉点が逆になったものが取れてしまうのです。

next_move_7a_1

幸運にもここは立体化学が不安定なニトロ基α位なので、なんらかの方法でエピマー化させれば、欲しい構造に導くことが出来ます。

著者らも様々な条件を試しており、実際S体とR体が平衡になる条件を見いだしています。しかし片方だけに収束させることは困難を極めました。というのも計算によると、各ジアステレオマーの最安定配座はエネルギー差がごく僅かしかないのです。たとえ熱力学的平衡に導いても、両者の混ざりとして取れてきてしまうのです。ちなみにこの化合物達は分離も不可能。何とかしなければなりません・・・。

next_move_7a_2

この困難に直面した著者らの発想が冴え渡ります。

シクロヘキセン環をシクロヘキサン環へと変換してやることで、アキシアル/エクアトリアルの関係が明確となり、望みの立体へと異性化しやすくなるだろうと考えたのです。

この目的には合成終盤で取り外せる良い求核剤であるチオールのマイケル付加が選ばれました。そしてこの目論見は期待通りの効果を見せ、見事に欲しい立体へと収束させることに成功したのです。

next_move_7a_3

この変換をもとにさらに条件検討を重ねたすえ、ニトロアルケン原料(1グラム)からなんと60%の収率でタミフル(1.5グラム)を合成することに成功しています。また2013年には後続変換全て含めてワンポットで進行させるプロセスを見いだしてもいます[2]。合成化学のマイルストーンと呼ぶにふさわしい、素晴らしい成果だと思います。

さて、今回の問題はいかがだったでしょうか?みなさんは無事、Dead Endを回避できたでしょうか?

 

関連論文

  1. (a) Hayashi, Y.; Gotoh, H.; Hayashi, T.; Shoji, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4212. DOI: 10.1002/anie.200500599 (b) Enders, D.; Huttl, M. R. M.; Grondal, C.; Raabe, G. Nature 2006, 441, 861. doi:10.1038/nature04820
  2. Mukaiyama, T.; Ishikawa, H.; Koshino, H.; Hayashi, Y. Chem. Eur. J. 2013, 52, 17789. doi:10.1002/chem.201302371

 

関連書籍

 

cosine

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博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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