[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

Dead Endを回避せよ!「全合成・極限からの一手」⑦(解答編)

[スポンサーリンク]

このコーナーでは、直面した困難を克服するべく編み出された、全合成における優れた問題解決とその発想をクイズ形式で紹介してみたいと思います。

第7回は林・石川らによるタミフルの全合成が題材でした(問題はこちら)。今回はその解答編になります。

High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuramidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Three One-Pot Operations
Ishikawa, H.; Suzuki, T.; Hayashi, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1304. doi: 10.1002/anie.200804883

High-Yielding Synthesis of the Anti-Influenza Neuraminidase Inhibitor (-)-Oseltamivir by Two “One-Pot” Sequences
Ishikawa, H.; Suzuki,T.; Orita,H.;  Uchimaru, T.; Hayashi, Y. Chem. Eur. J. 2010, 16, 12616. DOI: 10.1002/chem.201001108

解答・解説

本タミフル合成の鍵反応として使われているのは、独自開発した連続反応です[1]。シロキシプロリン触媒(林-ヨルゲンセン触媒)を用いる不斉マイケル付加から、アルケニルホスフェートエステルと炭素-炭素結合を作る形で、タミフルに必要な官能基/不斉点が備わった多置換シクロヘキセン環骨格をワンポットで得ます。

圧巻たる反応ですが、タミフル合成へと繋げるには一つ問題がありました。問題文にもあるとおり、5位の不斉点が逆になったものが取れてしまうのです。

next_move_7a_1

幸運にもここは立体化学が不安定なニトロ基α位なので、なんらかの方法でエピマー化させれば、欲しい構造に導くことが出来ます。

著者らも様々な条件を試しており、実際S体とR体が平衡になる条件を見いだしています。しかし片方だけに収束させることは困難を極めました。というのも計算によると、各ジアステレオマーの最安定配座はエネルギー差がごく僅かしかないのです。たとえ熱力学的平衡に導いても、両者の混ざりとして取れてきてしまうのです。ちなみにこの化合物達は分離も不可能。何とかしなければなりません・・・。

next_move_7a_2

この困難に直面した著者らの発想が冴え渡ります。

シクロヘキセン環をシクロヘキサン環へと変換してやることで、アキシアル/エクアトリアルの関係が明確となり、望みの立体へと異性化しやすくなるだろうと考えたのです。

この目的には合成終盤で取り外せる良い求核剤であるチオールのマイケル付加が選ばれました。そしてこの目論見は期待通りの効果を見せ、見事に欲しい立体へと収束させることに成功したのです。

next_move_7a_3

この変換をもとにさらに条件検討を重ねたすえ、ニトロアルケン原料(1グラム)からなんと60%の収率でタミフル(1.5グラム)を合成することに成功しています。また2013年には後続変換全て含めてワンポットで進行させるプロセスを見いだしてもいます[2]。合成化学のマイルストーンと呼ぶにふさわしい、素晴らしい成果だと思います。

さて、今回の問題はいかがだったでしょうか?みなさんは無事、Dead Endを回避できたでしょうか?

 

関連論文

  1. (a) Hayashi, Y.; Gotoh, H.; Hayashi, T.; Shoji, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4212. DOI: 10.1002/anie.200500599 (b) Enders, D.; Huttl, M. R. M.; Grondal, C.; Raabe, G. Nature 2006, 441, 861. doi:10.1038/nature04820
  2. Mukaiyama, T.; Ishikawa, H.; Koshino, H.; Hayashi, Y. Chem. Eur. J. 2013, 52, 17789. doi:10.1002/chem.201302371

 

関連書籍

 

The following two tabs change content below.
cosine

cosine

博士(薬学)。Chem-Station副代表。現在国立大学教員として勤務中。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。 関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。 素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. 標準物質ーChemical Times特集より
  2. 銅触媒によるアニリン類からの直接的芳香族アゾ化合物生成反応
  3. 2010年イグノーベル賞決定!
  4. 特許の基礎知識(1)そもそも「特許」って何?
  5. オペレーションはイノベーションの夢を見るか? その1
  6. 芳香族カルボン酸をHAT触媒に応用する
  7. 【朗報】HGS分子構造模型が入手可能に!
  8. 【太陽HD】”世界一の技術”アルカリ現像…

コメント、感想はこちらへ

注目情報

ピックアップ記事

  1. 再生医療ーChemical Times特集より
  2. バルビエ・ウィーランド分解 Barbier-Wieland Degradation
  3. アメリカへ博士号をとりにいく―理系大学院留学奮戦記
  4. iPhone7は世界最強の酸に耐性があることが判明?
  5. 2017年10大化学ニュース
  6. チオール架橋法による位置選択的三環性ペプチド合成
  7. 第5回慶應有機化学若手シンポジウム
  8. ケムステイブニングミキサー2015へ参加しよう!
  9. ハニートラップに対抗する薬が発見される?
  10. スイス・ロシュの1―6月期、純利益4%増

関連商品

注目情報

注目情報

最新記事

有機合成化学協会誌2019年11月号:英文版特集号

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2019年11月号がオンライン公開されました。…

製品開発職を検討する上でおさえたい3つのポイント

基礎研究と製品開発は、目的や役割がそれぞれ異なります。しかし、求人情報の応募要件を見てみると「〇〇の…

二刀流のホスフィン触媒によるアトロプ選択的合成法

不斉付加環化反応による新奇アリールナフトキノン合成法が報告された。2つの機能を有する不斉ホスフィン触…

ヒドロゲルの新たな力学強度・温度応答性制御法

第230回のスポットライトリサーチは、東京農工大学大学院工学府(村岡研究室)・石田敦也さんにお願い致…

光誘導アシルラジカルのミニスキ型ヒドロキシアルキル化反応

可視光照射条件下でのアジン類のミニスキ型ヒドロキシアルキル化反応が開発された。官能基許容性が高いため…

イオン交換が分子間電荷移動を駆動する協奏的現象の発見

第229回のスポットライトリサーチは、東京大学大学院 新領域創成科学研究科(竹谷・岡本研究室)・山下…

Chem-Station Twitter

PAGE TOP